[发明专利]一种抗肿瘤药物盐酸盐水合物晶型

说明书

本发明提供一种抗肿瘤药物4‑(3‑(4‑(1H‑咪唑并[4,5‑b]吡啶‑5‑基)哌嗪‑1‑羰基)‑4‑氟苄基)呔嗪‑1‑(2H)‑酮盐酸盐二水合物晶型A，通过向游离碱中滴加盐酸并控制反应温度制备得到。本发明制备的晶型A可用于因PARP活性抑制而改善的疾病中的治疗，该晶型具有优异的长期稳定性和低的吸湿性。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种抗肿瘤药物4-(3-(4-(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-羰基)-4-氟苄基)呔嗪-1-(2H)-酮盐酸盐水合物及其晶型、制备方法及应用。

背景技术

聚腺苷二磷酸-核糖基化活性为特征的PARPs(Poly(ADP-ribose)polymerases)，构成了18种细胞核酶核细胞质酶的超家族。这种聚腺苷二磷酸-核糖基化作用可以调节目的蛋白的催化活性和蛋白质间相互作用，并且对许多基本生物过程进行调控，包括DNA修复，细胞死亡，基因组稳定性也与之相关。

PARP-1活性约占总的细胞PARP活性的80％，它和与其最相近的PARP-2共同成为PARP家族中具备修复DNA损伤能力的成员。作为DNA损伤的感应器和信号蛋白，PARP-1可以快速检测并直接结合至DNA损伤位点，之后诱导聚集DNA修复所需的多种蛋白，进而使DNA损伤得以修复。当细胞中的PARP-1缺乏时，PARP-2可以替代PARP-1实现DNA损伤的修复。研究表明，与正常细胞相比，PARPs蛋白在实体瘤中的表达普遍增强。此外，对于DNA修复相关基因缺失(如BRCA-1或BRCA-2)的肿瘤(如乳腺肿瘤和卵巢癌)，表现出对PARP-1抑制剂的极端敏感，这表明PARP抑制剂作为单剂在治疗这种被成为三阴性乳腺癌方面的潜在用途。同时，由于DNA损伤修复机制是肿瘤细胞应对化疗药物和电离辐射治疗产生耐受作用的主要机制，因此PARP-1被认为是探索新的癌症治疗方法的一个有效靶点。

早期开发设计的PARP抑制剂是以作为PARP催化底物的NAD的烟酰胺作为模板，开发其类似物。这些抑制剂作为NAD的竞争性抑制剂，与NAD竞争PARP的催化位点，进而阻止聚(ADP-核糖)链的合成。没有聚(ADP-核糖基化)修饰下的PARP无法从DNA损伤位点解离下来，将导致其他参与修复的蛋白质进入损伤为点，进而不能执行修复过程。因此，在细胞毒性药物或辐射的作用下，PARP抑制剂的存在使DNA受损的肿瘤细胞最终死亡。

此外，作为PARP催化底物而被消耗的NAD，是细胞合成ATP过程中必不可少的因此。在高PARP活性水平下，细胞内的NAD水平会显著下降，进而影响胞内的ATP水平。由于胞内的ATP含量不足，细胞无法实现ATP依赖的程序化死亡过程，只能转向坏死这一特殊凋亡过程。在坏死的过程中，大量的炎症因子会被释放出来，从而对其他器官和组织产生毒性作用。因此，PARP抑制剂也可以用于治疗与这一机制有关的多种疾病，包括神经退行性疾病(如老年痴呆症，亨廷顿舞蹈症，帕金森病)，糖尿病，缺血或缺血再灌注过程中的并发疾病，如心肌梗死和急性肾衰竭，循环系统疾病，如感染性休克，及炎症性疾病，如慢性风湿病等。

在WO2018068715A1公开了4-(3-(4-(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-羰基)-4-氟苄基)呔嗪-1-(2H)-酮，具有如下式I结构的多种药用盐及其制备，

包括盐酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、羟乙磺酸盐。更优选为盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、羟乙磺酸盐。最优选为盐酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、羟乙磺酸盐。然而现有技术并未报道任何关于式(I)化合物盐酸盐的水合物及其晶型。

发明内容