[发明专利]一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的晶体及其制备方法和用途

说明书

本发明提供了一种Btk抑制剂的晶体及其制备方法和用途，本发明提供的晶体具有纯度高、结晶度高、稳定性好等优点，可用于制备治疗或减轻Btk介导的疾病的药物；本发明的晶体制备方法具有收率高，结晶条件温和，适合工业化生产，能够更好地满足制药业需求。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体涉及一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的晶体及其制备方法和用途。

背景技术

Btk(Bruton’s tyrosine kinase)即布鲁顿酪氨酸蛋白激酶，是非受体酪氨酸激酶Tec家族的成员。已知Btk主要在B淋巴细胞的各个发育阶段表达，对B细胞受体信号(BCR)通路起非常关键的作用，对B细胞的增殖、分化和凋亡有重要影响。Btk可以通过激活细胞周期正向调控因子和分化因子来控制B细胞的发育、分化，也能通过调节促凋亡和抗凋亡蛋白的表达来控制B细胞的存活和增殖。Btk的持续激活是慢性淋巴细胞白血病发展的一个先决条件，BCR-Btk信号传递异常会促进弥漫性大B细胞淋巴瘤中活化B细胞亚型的存活。Btk功能获得型突变也已在大肠癌、急性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病中得到确证。因此，Btk依赖性通路的异常激活被证明与多种肿瘤的发生发展密切相关。Btk小分子抑制剂已被证实可用于治疗血液恶性肿瘤和自身免疫失调疾病。

除了药理活性外，药物研发者致力于提供具有作为药物的活性分子的适合形式。从获得一种商业上可行的生成方法的角度或者从生产含有活性化合物的药用组合物的角度出发，活性成分的化学稳定性，固态稳定性和储存期限均是非常重要的因素。因此，提供具有所需性质的形式对药物研发至关重要。

发明内容

本发明的目的之一是提供一种布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)抑制剂的晶体，所述Btk抑制剂具有如下式I所示的化学结构：

本发明一方面提供一种式I化合物的晶体A，所述晶体A的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱中在2θ为6.10±0.2°、8.23±0.2°、9.86±0.2°、10.91±0.2°、12.32±0.2°、17.17±0.2°、25.00±0.2°的位置具有特征衍射峰；优选地，所述晶体A在2θ为6.10±0.2°、8.23±0.2°、9.86±0.2°、10.91±0.2°、11.86±0.2°、12.32±0.2°、13.05±0.2°、15.47±0.2°、16.20±0.2°、17.17±0.2°、19.80±0.2°、25.00±0.2°的位置具有特征衍射峰；在一个具体的实施例中，所述式I化合物的晶体A的典型XRPD图谱如附图1所示，其具有2θ为如下度数的特征衍射峰：

本发明所述式I化合物的晶体A的差示扫描热量法(DSC)图谱中在144±5℃(onset)处出现吸热峰；进一步，所述式I化合物的晶体A在315±5℃开始分解。

另一方面，本发明提供一种式I化合物的晶体B，所述晶体B的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱中在2θ为6.80±0.2°、7.18±0.2°、10.68±0.2°、12.58±0.2°、13.48±0.2°、14.86±0.2°、16.92±0.2°、18.04±0.2°、19.24±0.2°的位置具有特征衍射峰；优选地，所述晶体B在2θ为6.80±0.2°、7.18±0.2°、10.68±0.2°、12.58±0.2°、13.48±0.2°、14.40±0.2°、14.86±0.2°、16.92±0.2°、18.04±0.2°、19.24±0.2°、20.44±0.2°、21.50±0.2°、22.96±0.2°、23.58±0.2°的位置具有特征衍射峰；在一个具体的实施例中，所述式I化合物的晶体B的XRPD图谱如附图4所示，其在2θ为如下角度的位置具有特征衍射峰：