[发明专利]一种合成阿维巴坦关键中间体及其重结晶工艺

说明书

本发明公开了一步法合成阿维巴坦关键中间体（S）‑N‑叔丁氧羰基焦谷氨酸‑2‑苄酯及其重结晶工艺。以L‑焦谷氨酸为原料，一步合成淡黄色的（S）‑N‑叔丁氧羰基焦谷氨酸‑2‑苄酯，经重结晶得到白色的（S）‑N‑叔丁氧羰基焦谷氨酸‑2‑苄酯，纯度99%以上，收率95%以上。该方法反应条件温和，操作简单，绿色高效，产品稳定且有利于下一步反应，便于工业化生产。

技术领域

本发明属于原料药和医药中间体制备技术领域，特别涉及一种β-内酰胺酶抑制剂新药阿维巴坦（NXL104）中间体的制备方法。

背景技术

阿维巴坦最初是由法国的Aventis感染部门开发的，随后由Novexel开发，最后由阿特维斯（Actavis）和阿斯利康（AZN）共同研发。2015年2月，它们联合开发的阿维巴坦和头孢他啶的复方药物Avycaz取得EMA的审批上市，用于治疗复杂的成人腹腔内感染（cIAI）及并发尿路感染（cUTI）。阿维巴坦对于A类、C类和超广谱β-内酰胺酶都有成效。

Avibactam化学名为[(1R,2S,5R)-2-(氨基羰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基]硫酸甲酯，为DBOS类化合物，是一种新型可再生的β-内酰胺酶抑制剂。

阿维巴坦原料L-焦谷氨酸通过苄基选择性保护羧基，叔丁氧羰基选择性保护氮原子来对两个主要官能团进行保护。

专利WO20140248242中报道了一种阿维巴坦中间体（S）-N-叔丁氧羰基焦谷氨酸-2-苄酯的合成方法，以L-焦谷氨酸为原料需三步反应才能得到（S）-N-叔丁氧羰基焦谷氨酸-2-苄酯产品。该方法的反应条件复杂，工艺不稳定，需要一直维持低温状态，反应过于缓慢，反应时间在26 h以上，耗时长反应收率最高可达84%，且置换溶剂与二氯亚砜的使用导致该过程不够环保。专利WO2011082285报道了一种L-焦谷氨酸与氯化苄在二氯甲烷与三乙胺的溶液中反应，然后在4-甲基吡啶催化下的乙腈溶液中与二碳酸二叔丁酯反应制备（S）-N-叔丁氧羰基焦谷氨酸-2-苄酯的合成路线：该方法的步骤较多，所用乙腈溶剂，因其价格高，且由于水的参与不易于回收重复使用，而导致生产成本增加，不适用于大规模的工业化生产。

发明内容

本发明的目的在于克服上述技术中的不足而提供一种合成阿维巴坦关键中间体及其重结晶工艺。本发明公开了以L-焦谷氨酸为原料，经过两步反应，且无需对中间产物（S）-焦谷氨酸-2-苄酯进行分离提纯直接对羧基与氨基进行选择性保护。与其它合成方法比较，该方法操作步骤过程较少，合成方法更加绿色、简单，反应更加高效、快速，产品质量高，便于工业化生产。为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：

1. 一种合成阿维巴坦关键中间体（S）-N-叔丁氧羰基焦谷氨酸-2-苄酯的方法，（1）以L-焦谷氨酸为原料，有机溶剂Ⅰ溶解，向反应溶液体系加入碱，控制反应温度，将氯化苄按一定速度滴加到L-焦谷氨酸的溶液中，升高温度，反应一定时间，降低反应液温度，反应溶液析出固体，过滤除去固体，收集得（S）-焦谷氨酸-2-苄酯滤液；（2）向步骤（1）所得滤液中加入4-二甲氨基吡啶催化剂，然后将二碳酸二叔丁酯按一定速度滴加到反应液中，升高温度，反应一定时间，降至室温，经过滤、洗涤、干燥、蒸馏除溶剂得到（S）-N-叔丁氧羰基焦谷氨酸-2-苄酯粗品，再经重结晶得到（S）-N-叔丁氧羰基焦谷氨酸-2-苄酯。

2. 一种合成阿维巴坦关键中间体（S）-N-叔丁氧羰基焦谷氨酸-2-苄酯的方法，所述的有机溶剂Ⅰ为乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、丙酮，优选为乙酸乙酯和氯仿；所述的碱是碳酸氢钠、碳酸钠、三乙胺、碳酸氢钾、碳酸钾中的一种，优选为碳酸氢钠和碳酸氢钾。