[发明专利]腙酰胺类衍生物及其在制备抗骨质疏松药物中的应用

说明书

本发明提供了一类全新的腙酰胺类衍生物及其在制备抗骨质疏松药物中的应用，所述腙酰胺类衍生物的结构式如式(I)所示，是一类全新的具有抗骨质疏松效果的化合物。本发明提供的腙酰胺类衍生物破骨细胞分化抑制活性高、毒性小。此类化合物作为一种新化合物类型，可用于防治由破骨细胞分化异常引起的相关疾病，尤其是骨质疏松或骨量减少症。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体地，本发明涉及腙酰胺类衍生物及其作为破骨细胞分化抑制剂在制备抗骨质疏松药物中的应用。

背景技术

骨质疏松症(Osteoprosis简称OP)是以骨量减少，骨组织微细结构破坏导致骨脆性增加和骨折危险性增加为特征的一种系统性、全身性骨骼疾病。临床表现和体征主要是疼痛，其次为身长缩短、驼背、骨折及呼吸系统障碍。流行病学调研显示，50岁以上的人群中，约有50％的女性和20％的男性有骨折的风险(Rachner,Khosla et al.2011)。

破骨细胞(Osteoclast)和成骨细胞(Osteoblast)之间的比例失衡是骨质疏松产生的病理基础(Rachner,Khosla et al.2011)。破骨细胞分化相对增多或成骨细胞分化相对减少，都会造成骨量流失，引起骨质疏松。降低骨吸收、促进骨合成是当前临床上治疗骨质疏松的主要治疗手段。骨吸收抑制剂主要有雌激素受体调控剂，如他莫昔芬，托瑞米芬，屈洛昔芬，雷洛昔芬，阿佐昔芬，巴多昔芬，依普黄酮等、双磷酸酯/盐类如乙醇酸膦酸盐，氯膦酸盐，帕米膦酸，卤素磷酸盐，磷酸艾伦，利塞膦酸钠，磷酸唑来膦，伊班膦酸钠等、以及降钙素等。促进骨合成药物主要有Wnt信号调控剂(AMG785,BHQ880)、甲状旁腺激素Parathyroid hormone(PTH)、钙敏感受体拮抗剂(如：ATF936)，和他汀类药物。还有既抑制骨吸收又促成骨的制剂，如阿法骨化醇，骨化三醇(Alfacalcidol,Calcitriol,RO-26-9228,ED-71)等。然而，上述药物虽然能在一定程度上阻止骨密度下降，但不能显著降低非典型性骨折的风险，而且存在着不同程度的副作用，尚未能满足抗骨质疏松治疗的要求(Siris,Selby et al.2009)。因此，目前迫切需要开发一种新的抗骨质疏松的特效药，以解决当前临床用药无法满足治疗需求的问题。

破骨细胞是来源于骨髓巨噬细胞系的一种末分化细胞，是目前所知唯一具有骨吸收作用的细胞。核受体活化因子配体(Receptor activator of nuclear factor kappa Bligand,RANKL)是破骨细胞维持其结构、功能和存活所必需的一种跨膜的可溶性蛋白。RANK与其配体结合，激活下游NF-κB、Akt，丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)，激活T细胞核受体(NFAT)，钙离子通道，和钙/钙调蛋白依赖性激酶信号通路，使得未分化的骨髓巨噬细胞向破骨细胞分化，进而引起骨质疏松(Boyle,Simonet et al.2003)。大量的研究证实，干扰RANKL信号通路可抑制破骨细胞分化，产生抗骨质疏松的药理作用(Kim and Kim 2016)。近年来，通过干扰RANKL信号通路研发新型抗骨质疏松药物成为热点。寻找具有抑制由RANKL诱导产生的破骨细胞抑制活性的药物，将有望解决当前骨质疏松治疗药物存在的问题。

发明内容

针对于现有技术的不足，本发明基于新靶标RANKL信号通路，发现了新的抗骨质疏松药物，以克服现有骨质疏松治疗药物不能降低非典型性骨折的风险的问题。因此，本发明提供一类新的腙酰胺类衍生物，及其在制备抗骨质疏松药物中的应用。

在本发明的第一方面，本发明提出了式(I)所示化合物，或式(I)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药，