[发明专利]抗菌肽及其制备方法

说明书

本发明发明属于医药领域，具体涉及一种抗菌肽及其制备方法与应用。体外活性测定表明，本发明提供的抗菌肽具有很高的抗菌活性，与多粘菌素B相比，本发明的抗菌肽的抗菌活性显著提高。

技术领域

本发明属于医药领域，涉及抗菌肽及其制备方法与应用，具体而言涉及一组具有较高抗菌活性的多黏菌素类似物及其合成制备与应用。

背景技术

当今世界正在面临耐药菌的威胁，某些耐药菌甚至可以抵抗所有市售抗生素，严重威胁人类健康。与之相比，由于几乎99％的土壤微生物无法在实验室条件中进行培养，近年来人类几乎无法再从自然界发现新型抗生素(Ling L L，et al.A new antibiotickills pathogens without detectable resistance[J].Nature,2015,517:455-459)。对于多种革兰氏阴性多重耐药致病菌的感染，例如肺炎克雷伯氏菌(Klebsiellapneumoniae)，鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii)，铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)等，多黏菌素E甲磺酸钠是最常用、也是目前仅剩的唯一的治疗方案。

多黏菌素是1947年发现的一类由多黏芽孢杆菌产生的环肽类抗生素，有多种组分组成，包括多黏菌素A、多黏菌素B、多黏菌素C、多黏菌素D、多黏菌素E，通常它们的抗菌谱窄且仅能对抗革兰氏阴性菌。天然多黏菌素一般由脂肪酰基链和环状七肽通过线性三肽链接构成，其中4位氨基酸L-Dab(2，4-二氨基丁酸)与10位氨基酸L-Thr缩合形成七肽环。多黏菌素B和多黏菌素E的结构十分相似，仅在6位氨基酸上存在差异。其中，多黏菌素B的6位氨基酸是D-Phe，多黏菌素E的6位氨基酸是D-Leu(Cui,et.al.Research Development ofPolymyxins[J].World Notes on Antibiotics,2015,36(5):205-210)。临床上常用于治疗由革兰氏阴性菌引起的感染，但肾毒性和神经毒性限制了其临床应用，目前全球上市的药物有注射用多黏菌素B和colistin。colistin是多黏菌素E的甲磺酸衍生物，耐受性较好，毒性有所降低。

WO2017/054047用不同化合物替代多黏菌素的N端脂肪链，得到了一系列抗菌活性与多黏菌素相近、毒性较低的衍生物。NAB739的七肽环序列(Martti Vaara,Novelderivatives of polymyxins.Journal of Antimicrobial Chemotherapy,2013)与多黏菌素B相同，直链肽部分为辛酰基-苏氨酰基-D-丝氨酸，与多黏菌素相比，少了2个正电荷氨基酸(Dab)。NAB739的活性略低于多黏菌素B，但一系列细胞毒性的研究证明，NAB739的毒性远低于多黏菌素B。

本发明以多黏菌素的结构为基础，用固相多肽合成的方法进行氨基酸替换，合成了多黏菌素的结构类似物，并通过最小抑菌浓度实验测定了它们的抑菌活性。

发明内容

本发明专利申请涉及化合物或多肽及其制备合成方法与应用，具体而言涉及到一组具有较高抗菌活性的多肽类似物及其合成制备与应用。