[发明专利]一种2-氨基噻吩-3; 4-二羧酸衍生物的制备方法

说明书

本发明涉及一种2‑氨基噻吩‑3,4‑二羧酸衍生物的制备方法。主要解决现有制备方法的纯化需采用柱层析，无法规模生产的技术问题。制备方法包括（1）将丙酮酸酯，氰乙酸酯，硫粉，在碱和溶剂存在下进行反应，得到反应液；（2）将所得到的反应液用乙酸乙酯进行稀释，依次用柠檬酸水溶液，氯化钠水溶液，水洗涤得到2‑氨基噻吩‑3,4‑二羧酸衍生物粗品溶液；（3）将所得到的2‑氨基噻吩‑3,4‑二羧酸衍生物粗品溶液降温至0～‑20℃，开始通入干燥的氯化氢气体，直到固体全部析出；（4）将过滤得到的滤饼用0～‑20℃乙酸乙酯洗涤一次，用饱和碳酸氢钠调pH至7‑8；（5）分液，收集有机相，有机相用水溶液洗涤得到2‑氨基噻吩‑3,4‑二羧酸衍生物纯品溶液；（6）除去乙酸乙酯得到2‑氨基噻吩‑3,4‑二羧酸衍生物纯品。

技术领域

本发明是关于一种2-氨基噻吩-3, 4-二羧酸衍生物的制备方法。该方法具有合成路线短，操作简便，易于工业化生产的特点。

背景技术

2-氨基噻吩-3, 4-二羧酸衍生物，结构如下式所示，是一种重要的化学药物中间体，主要用于合成噻吩并嘧啶衍生物。

噻吩并嘧啶衍生物是一种具有良好杀菌，抗真菌，抗肿瘤活性的稠杂环化合物，特别是可用于抑制乙酰辅酶A羧化酶（ACC）和用于突变表皮生长因子受体酪氨酸激酶（EGFR-TK）抑制剂，在治疗或预防哺乳动物，特别是人类在乙酰辅酶A羧化酶(ACC)调节的疾病以及用于治疗EGFR相关疾病方面具有重要的用途。

Gewald 反应是一种快速高效合成2-胺基噻吩类化合物的重要方法。ZL201811165670.3用环酮，腈和硫为原料来制备2-氨基噻吩类化合物，所用的酮局限于环酮和芳香酮；专利WO2013024291，US2014/309222以及文献四面体快报（TetrahedronLetters, 2015,56,4486-4489 ）报道了2-氨基噻吩-3, 4-二甲酸甲酯和2-氨基噻吩-3,4-二甲酸乙酯的合成；专利US2018/170948以及文献有机化学通讯（Organic Letters,2011,13,38-41）与有机化学期刊（Journal of Organic Chemistry, 2012,77,8167-8173）报道了2-氨基噻吩-3-甲酸乙酯-4-甲酸甲酯的合成,在这些报道中，终产品的纯化需要通过柱层析来完成，无法实现大规模生产。除此之外，没有其他的文献报道。

发明内容

本发明提供了一种2-氨基噻吩-3, 4-二羧酸衍生物的制备方法，该方法具有合成路线短，操作简便，易于工业化生产的特点。

本发明涉及到的具体反应路线如下：

其中：R¹、R²是氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基中的一种，其中R¹与R²可以相同或者不同。

具体包括以下步骤：

（1）将丙酮酸酯，氰乙酸酯，硫粉以摩尔比1:1.05:1.2，在碱和溶剂存在下，在一定温度下进行反应，得到反应液；

（2）将所得到的反应液用乙酸乙酯进行稀释，依次用质量百分浓度10%柠檬酸水溶液，质量百分浓度10%氯化钠水溶液，水洗涤得到2-氨基噻吩-3, 4-二羧酸衍生物粗品溶液；

（3）将所得到的2-氨基噻吩-3, 4-二羧酸衍生物粗品溶液降温至0～-20℃，优选-20℃开始通入干燥的氯化氢气体，直到固体全部析出；

（4）将过滤得到的滤饼用0～-20℃，优选-20℃乙酸乙酯洗涤一次，用饱和碳酸氢钠调pH至7-8；

（5）分液，收集有机相，有机相用水洗涤得到2-氨基噻吩-3, 4-二羧酸衍生物纯品溶液；