[发明专利]一种三嵌段聚合物、载药纳米胶束、纳米药物及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种三嵌段聚合物、载药纳米胶束、纳米药物及其制备方法和应用。该三嵌段聚合物包括亲水段聚乙二醇、中间段聚(甲基丙烯酰赖氨酸‑g‑(环糊精多肽))和疏水段聚(天冬氨酸酰‑N,N‑二丁基丙胺)。该三嵌段聚合物包括pH敏感的链段和MMP‑2酶敏感的中间段，可自组装为纳米胶束；组装得到的纳米胶束以pH敏感的链段为核，以MMP‑2酶敏感的链段为中间层，以甲氧基聚乙二醇为最外层，具有较小的粒径，较高的载药率和良好的pH和MMP酶敏感性，对细胞的毒性小；不仅可以同时负载化疗药物和抗血管生成药物，还可以实现药物的微环境响应性释放，从而实现对肿瘤部位不同细胞的靶向药物治疗，具有较大创新性和应用价值。

技术领域

本发明属于纳米医学领域，更具体地，涉及一种三嵌段聚合物、载药纳米胶束、纳米药物及其制备方法和应用。

背景技术

实体肿瘤具有如：较低的pH，细胞内高的还原谷胱甘肽(GSH)浓度，以及肿瘤内部的厌氧环境等复杂的生理微环境。同时实体瘤织的细胞组成也是十分复杂的。肿瘤组织中除癌细胞外的其他非恶性细胞，与肿瘤的生长、增殖、浸润、转移以及血管生成等过程都有着密切的联系。

肿瘤组织复杂的构成和快速的增殖行为造成了肿瘤组织结构的非均质性和复杂的肿瘤微环境。仅仅针对癌细胞这一单一靶点的化疗策略，往往不能彻底地消灭肿瘤。为解决单一治疗疗效有限的问题，目前研究方向主要集中在以下两方面。一是直接针对肿瘤细胞，对其多个致病靶标进行协同治疗，如联合化疗药物阿霉素(DOX)联合siRNA或其他小分子抑制剂，达到肿瘤细胞协同治疗的目的。另一方面就是分别针对肿瘤细胞和肿瘤部位其他基质细胞，靶向肿瘤微环境治疗，利用不同的药物分别靶向不同的细胞，进行多细胞靶点协同或联合治疗来治疗肿瘤。靶向肿瘤微环境治疗策略是有效阻断肿瘤细胞与肿瘤微环境之间的联系和相互作用，从而阻止肿瘤增殖、转移等相关的过程。在完成了治疗的靶点的确定后，我们还需要考虑的问题是如何将不同的作用靶点和作用机理的药物分子按照不同的需求的配伍，这就需要深入研究微环境对肿瘤发生、发展和转移的调控机制；另外如何将这些多靶点药物精确输送到其对应的肿瘤部位特定位置，这些是肿瘤多靶点药物联合治疗亟待解决的问题。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中存在无法将多靶点药物精确输送到其对应的肿瘤部位特定位置的问题和不足，提供一种三嵌段聚合物。本发明提供的三嵌段聚合物包括pH敏感的链段和MMP-2酶敏感的中间段，可自组装为纳米胶束；组装得到的纳米胶束以pH敏感的链段为核，以MMP-2酶敏感的链段为中间层，以甲氧基聚乙二醇为最外层，具有较小的粒径，较高的载药率和良好的pH和MMP酶敏感性，对细胞的毒性小；不仅可以同时负载化疗药物和抗血管生成药物，还可以实现药物的微环境响应性释放，从而实现对肿瘤部位不同细胞的靶向药物治疗，具有较大创新性和应用价值。

本发明的另一目的在于提供上述三嵌段聚合物的制备方法。

本发明的另一目的在于提供一种具有肿瘤微环境响应的载药纳米胶束。

本发明的另一目的在于提供上述具有肿瘤微环境响应的载药纳米胶束在负载药物中的应用。

本发明的另一目的在于提供一种pH和MMP双重响应性纳米药物。

本发明的另一目的在于提供上述pH和MMP双重响应性纳米药物的制备方法。

为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：

一种三嵌段聚合物，包括亲水段聚乙二醇、中间段聚(甲基丙烯酰赖氨酸-g-(环糊精多肽))和疏水段聚(天冬氨酸酰-N,N-二丁基丙胺)；所述聚乙二醇的分子量为2～10kDa，聚(甲基丙烯酰赖氨酸-g-(环糊精多肽))分子量为2～12kDa，聚(天冬氨酸酰-N,N-二丁基丙胺)的分子量为2～6kDa。