[发明专利]含杂芳基酰胺结构的三唑并杂环类化合物的制备及应用

说明书

本发明公开了一种含杂芳基酰胺结构的三唑并杂环类化合物、其几何异构体及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药。本发明含杂芳基酰胺结构的三唑并杂环类化合物，及其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物作为活性成份，与药学上可接受的载体或赋型剂混合制备成组合物，并制备成临床上可接受的剂型。本发明化合物具有强的抑制c‑Met激酶的作用，且对EGFR显示出较好的抑制活性，在制备治疗由于c‑Met、EGFR激酶异常高表达所引起疾病的药物中的应用，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用。

技术领域

本发明涉及新的含杂芳基酰胺结构的三唑并吡嗪类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或其前药的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物，及其在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。

技术背景

肿瘤是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控导致异常增生与分化而形成的新生物。新生物一旦形成，不因病因消除而停止生长，他的生长不受正常机体生理调节，而是破坏正常组织与器官，这一点在恶性肿瘤尤其明显。随着分子生物学等学科的发展以及在细胞水平和分子水平对肿瘤发生机制的深入研究，针对细胞受体、调控因子以及关键基因为靶点的靶向治疗——分子靶向治疗迅速发展起来。分子靶向治疗是在分子生物学的基础上，将与肿瘤相关的特异性分子及其调控信号转导通路作为靶点进行设计药物，使药物进入体内后通过阻断信号传导以达到抑制肿瘤细胞生长或促使肿瘤细胞凋亡的目的。优点是既能发挥抗肿瘤的作用，也可以减轻对正常细胞的毒副作用。

c-Met是原癌基因c-Met编码的蛋白，c-Met作为单链前体蛋白产生。该前体受体被切割以产生位于胞外区糖基化的α链亚基(50kDa)和跨膜β链亚基 (145kDa)，两个亚基通过二硫键连接以形成成熟的受体，其结构如Figure 1 所示。胞外部分负责结合HGF，包含Sema结构域，富含半胱氨酸的PSI结构域和四个IPT结构域。胞内部分负责信号转导，由近膜结构域、催化区和羧基末端多功能停靠位点组成。其中，近膜结构域在c-Met受体的下调中起关键作用。

c-Met激酶广泛存在于上皮组织中，在胚胎发育和创伤愈合中发挥着重要的作用。最近研究表明，c-Met激酶在肺癌、结肠癌、肝癌、直肠癌、胃癌、肾癌、卵巢癌、神经胶质瘤、黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌等肿瘤组织中呈现异常的高表达、突变或活性改变。c-Met激酶能够促进肿瘤细胞的增殖，调节肿瘤细胞的迁移，增强肿瘤细胞的侵袭能力并诱发肿瘤新生血管的生成。目前， c-Met激酶已经成为抗肿瘤药物研究的一个重要靶点。