[发明专利]PAC-1晶型的制备方法

说明书

本发明提供了一种PAC‑1的晶型的制备方法，本发明提供的PAC‑1的晶型A，使用CuKα辐射，以2θ衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在8.92±0.2°、17.14±0.2°、17.82±0.2°、18.90±0.2°、20.37±0.2°和26.06±0.2°处显示特征峰。本发明的PAC‑1晶型A可以采用反溶剂添加法、悬浮搅拌法、气液渗透法、气固渗透法、缓慢降温法、缓慢挥发法、高聚物诱导法、湿度诱导法或研磨转晶法制备。本发明的PAC‑1晶型A适合于制药工业应用，晶型溶解性好，可以提高产品的药效，且制备工艺简单、稳定、可操作性强，适合工业化生产，晶型稳定性高。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及PAC-1的一种晶型及其制备方法。

背景技术

癌症是世界范围内发病率及死亡率极高、治疗效果相对较差的一种恶性疾病。在全球范围内，抗肿瘤药已成为用药市场的第一大治疗领域，目前常用的抗肿瘤药包括细胞毒类药物、激素药、分子靶向治疗药、生物反应调节剂、肿瘤分化诱导剂、肿瘤血管生成抑制剂以及辅助治疗肿瘤的药物等。

美国伊利诺伊大学Quinn P.Peterson教授在对20000多种化合物进行体外筛选中，发现的第一个能够直接激活半胱天冬酶-3酶原(procaspasse-3)的小分子化合物，(E)-N’-(3-烯丙基-2-羟基苯亚甲基)-2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙酰肼，命名为PAC-1，化学式为C₂₃H₂₈N₄O₂，结构如式1。研究证明，PAC-1能够选择性诱导肿瘤细胞发生凋亡，且其诱导凋亡作用与细胞内的procaspasse-3水平呈正相关，而正常细胞的procaspasse-3含量较低，对其杀伤能力就较小，具备了较好的选择性，主要用于治疗肺癌、乳腺癌、胃肠癌等恶性肿瘤。研究表明，其主要是通过螯合抑制锌离子，使半胱天冬酶-3酶原(procaspasse-3)自体活化为半胱天冬酶-3(caspase-3)，诱导细胞凋亡(Quinn P,et al.,J Mol Biol,2009,388(1):144-158.；Peterson Q P,etal.J Med Chem,2009,52(18):5721-5731.)，同时它对多种肿瘤细胞均具有诱导凋亡的作用。近期亦有研究显示，高浓度的PAC-1能够从内质网细胞凋亡途径诱导细胞凋亡，表现出独特细胞凋亡的作用特点(West DC,et al.Mol Pharm.2012,9(5):1425-1434)。

中国专利公开CN101184491A及美国专利公开US2007/0049602A1向大众公开第一个直接激活procaspasse-3的小分子化合物PAC-1，并要求保护PAC-1、PAC-1衍生物文库化合物，包括具有ZZ式、ZZ2式、ZZ3式、ZZ4式的相关化合物及其合成方法；同时对其在癌细胞中选择性诱导细胞凋亡的方法、体外及细胞内直接筛选能修饰procaspasse-3分子的化合物的方法、鉴定或判断癌细胞对于半胱天冬蛋白酶酶原活化化合物处理的潜在敏感性的方法、一种通过鉴定候选癌症患者体内半胱天冬酶原的升高水平来筛选可适用于半胱天冬酶原活化剂治疗的所述候选者的方法进行了保护。国际专利WO2010/091382A1对PAC-1、无神经毒性化合物S-PAC-1及其类似物进行保护。

中国专利公开CN104910100A中公开了一种无定形的PAC-1，命名为ZYS-1，其中还提及现有技术中的一种PAC-1针晶，其X射线粉末衍射(XRPD)图谱如图2所示。

晶型是指结晶物质晶格内分子的排列形式，晶型之间的差异实质上是晶胞微观结构上的差异。同一化合物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效，该现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一，因此对晶型分析予以特别关注就显得尤为重要。

发明内容