[发明专利]修饰核苷、核苷酸和修饰核酸聚合物及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及核酸药物技术领域，尤其是涉及一种修饰核苷、核苷酸和修饰核酸聚合物及其制备方法和应用。一种修饰核苷，选自具有以下结构的化合物或其盐：本发明的修饰核苷，通过对核苷进行修饰，在4’位引入叠氮基、氨基或胺基等，得到一种新型的修饰核苷结构。可对该修饰核苷进行进一步修饰，得到核苷酸和修饰核酸聚合物，具有良好的核酶耐受性。

技术领域

本发明涉及核酸药物技术领域，尤其是涉及一种修饰核苷、核苷酸和修饰核酸聚合物及其制备方法和应用。

背景技术

核酸化学修饰是发展核酸药物的关键性技术和瓶颈。与传统的小分子和蛋白药物相比，核酸药物具有设计快速、靶点普遍、特异性高、可在细胞内发挥作用，以及合成和制备相对快速等优点，可突破蛋白靶点难以成药的重大疾病的治疗，特别是在应对特殊病例和新突发传染病等应急研发时，核酸药物的快速设计与制备能力具有独特价值，如Tekmira公司在8周内开发出针对西非Ebola病毒的siRNA药物TKM-Ebola-Guinea。

然而，天然寡核苷酸分子要作为有效的治疗药物，必需克服以下问题：

(1)体内稳定性差，天然的磷酸二酯键的寡核苷酸在体内极易被血液和细胞中广泛存在的各种核酶快速降解。

(2)与靶基因结合亲和力和特异性低，易发生“脱靶”效应(‘off-target’effects)，产生免疫刺激和毒副作用，特别是肝毒性。

(3)生物利用度低，寡核苷酸通常为多价阴离子大分子，因此，难以进入靶器官和组织，且不易透过亲脂性的细胞膜进入细胞内。

针对上述问题，自从1970s以来，通过对磷酸骨架、糖基、碱基进行修饰，研究人员发展出许多成功的寡核苷酸结构修饰策略，如硫代磷酸酯，2'位修饰的2'-OMe，2'-OMOE，2'-F，以及Morpholino，PNA等，大幅提高了寡核苷酸对核酸酶耐受性，对靶基因的亲和力和特异性，降低免疫刺激和毒副作用，推动着核酸药物的发展，已上市核酸药物大多使用了相应的核酸化学修饰。

有鉴于此，为了发展新型的核酸化学修饰结构，特提出本发明。

发明内容

本发明的目的在于提供一种修饰核苷，该修饰核苷可用于核酸药物等的修饰，有助于改善核酸药物的核酶耐受性。同时还可以对修饰核苷进行改进修饰，得到核苷酸和修饰核酸聚合物，具有良好的核酶耐受性。

为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：

一种修饰核苷，选自具有以下结构的化合物或其盐：

其中，R₁选自及各自的盐；

n选自1、2、3、4、5和6；

R₂选自叠氮基、氨基、胺基或酰胺基；

W选自H或保护基团；

X选自H、α构型的OH、β构型的OH、α构型的F或β构型的F。

其中保护基团如4,4’-二甲氧基三苯甲基(DMTr)。

本发明的修饰核苷，通过对核苷进行修饰，在4’位引入叠氮基、氨基或胺基等，得到一种新型的修饰核苷结构。可对该修饰核苷进行进一步修饰，得到核苷酸和修饰寡核苷酸等，具有良好的核酶耐受。

优选的，所述胺基为-NR₃R₄，R₃和R₄各自独立的选自H、碳数为1-6的烷基或荧光基团。R₃和R₄不同时为H。如R₃和R₄同时为H时，则为氨基-NH₂。