[发明专利]一类硫辛酸羟胺类衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明属于化学制药技术领域，具体涉及一类硫辛酸羟胺类衍生物及其制备方法和应用。所述的硫辛酸羟胺类衍生物为R‑苯甲醛衍生化硫辛酸羟胺，其结构式如式Ⅰ所示：其中，R为氢、4‑甲基、4‑苯基、间羟基、3‑甲氧基‑4‑羟基、3,4,5‑三甲氧基、2‑甲氧基、2,3‑二氯、2,4‑二氯、2,5‑二氯、2,6‑二氯、4‑氯、4‑溴、间甲氧基、4‑异丙基、2‑氟、3‑氟中的任一种。所述的R‑苯甲醛衍生化硫辛酸经乙酯化、羟肟酸衍生化等反应步骤，得到R‑苯甲醛衍生化硫辛酸羟胺，制备得到的R‑苯甲醛衍生化硫辛酸羟胺具有抗肿瘤活性，应用于制备治疗肺癌、卵巢癌药物。

技术领域

本发明属于化学制药技术领域，具体涉及一类硫辛酸羟胺类衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

硫辛酸(Alpha-lipoic acid，LA)是类维生素类活性功能分子，1950年发现于动物肝脏中，它具有抗氧化、抗胆固醇、减少自由基的损害、稳定血糖、降糖及平衡血糖浓度等作用，早期受关注的是其氧化性，与还原态二氢硫辛酸(DHLA)一起被誉为“万能抗氧化剂”，同时硫辛酸在体内维生素C和维生素E缺乏时，还可作为替代物发挥作用。近年来的研究表明，硫辛酸还具有抗肿瘤的功效。

Zhang等于2010年在《BioorganicMedicinal Chemistry Letters》第20期3078-3083页报道题为Synthesis and anticancer evaluation of α-lipoic acidderivatives(α-硫辛酸衍生物的合成及抗肿瘤活性表征)的文章，文中主要介绍了硫辛酸酰胺系列衍生物作为抗肿瘤分子研究，结果表明，衍生物具有很高的抗肿瘤活性，体外肿瘤抑制过程中，对NCI-460,HO-8910,KB,BEL-7402和PC-3细胞株均具有显著作用。徐文方等于2014年在《中国药物化学杂志》第3期第24卷p196-200页发表的题为“α-硫辛酸衍生物的合成及其抗癌活性研究”的文章表明，以硫辛酸为先导物可以获得具有显著抗肿瘤功效的活性分子。臧皓等于2018年在《高等学校化学学报》第10期第39卷p2198-2205页发表题为Synthesis and Biological Activity of Lipoic Acid Ester Derivatives的文章，文中主要介绍了以硫辛酸为原料，对其羧基进行结构修饰，合成了23个硫辛酸衍生物，发现其具有很好的血浆稳定性。

此外，2013年，Hiratsuka等人在《Oncology reports》第29卷第6期发表题为DHL-TauZnNa,a newly synthesized α-lipoic acid derivative,induces autophagy inhuman colorectal cancer cells的文章，合成了一类名为DHL-TauZnNa的新的α-硫辛酸衍生物，可诱导人结直肠癌细胞自噬。

羟胺类是一类非常好的助效基团，引入药物中能改善其多种理化性质，同时在羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂结构中，羟肟酸是关键的活性功能片段，若无该功能基的参与，该类分子将无法发挥出组蛋白去乙酰化酶抑制剂的功能，是羟肟酸类抑制剂的核心结构。Wei Ye等于2018年发表在《Anticancer Drugs》第29卷第3期p262-270上的Antitumoreffects of histone deacetylase inhibitor suberoylanilide hydroxamic acid inepidermal growth factor receptor-mutant non-small-cell lung cancer lines invitro and in vivo(组蛋白脱乙酰基酶抑制剂辛二酰苯胺异羟肟酸对人表皮生长因子受体突变型非小细胞肺癌细胞株体内外抗肿瘤作用的研究)报道了一种羟胺结构的组蛋白抑制剂伏立诺他对EGFR突变非小细胞肺癌有明显的治疗作用。

发明内容