[发明专利]海洋毒素化合物及其盐类在制备HIV潜伏激活药物中的应用

说明书

本发明提供了海洋毒素化合物及其盐类在制备HIV潜伏激活药物中的应用，属于医药技术领域，所述海洋毒素化合物包括鳍藻毒素DTX‑1和/或鳍藻毒素DTX‑2；所述鳍藻毒素DTX‑1的结构式如式I所示，所述鳍藻毒素DTX‑2的结构式如式II所示；所述海洋毒素化合物为鳍藻毒素DTX‑1和/或鳍藻毒素DTX‑2，具有很强的激活潜伏HIV的作用，并且细胞毒性低，可用于制备HIV潜伏激活药物。

技术领域

本发明属于医药技术领域，尤其涉及海洋毒素化合物及其盐类在制备HIV潜伏激活药物中的应用。

背景技术

获得性免疫缺陷综合征(AIDS)是由HIV感染引起的一种严重危害人们生命健康的传染性疾病。于1981年6月，在美国疾病控制与预防中心发现全球首例艾滋病病毒感染者，并于1982年9月正式命名为AIDS。20世纪艾滋病毒从非洲地区开始蔓延至全球，成为全球性的流行病。据世界卫生组织(WHO)最新统计，自1981年发现第一例艾滋病案例以来，已造成超过3,400万人的死亡，2014年底全球感染人数达到3690万人，仅2014年新增感染者200多万人次，因此预防和治疗艾滋病是人类亟待解决的医学难题之一。

目前，艾滋病临床治疗方法主要采用高效抗逆传录病毒疗法(Highly activeantiretroviral therapy，HAART)，其治疗原理是针对艾滋病病毒生命周期的不同阶段，使用两种以上的抗病毒药物，例如针对反转录的逆转录酶抑制剂，针对病毒整合到宿主染色质的整合抑制剂等，虽然HAART可以最大限度地抑制患者体内病毒复制，使血浆病毒载量(virus load)降低至现有常规检测方法测不出的水平，但感染者体内仍有病毒持续存在，一旦停止药物治疗，病毒载量又会反弹到治疗前水平(Ho,D.D.Toward HIV eradicationor remission:the tasks ahead.Science,1998,280:1866-1867)。研究显示，HIV难以在体内被完全清除的一个重要原因是HIV-1能够潜伏在静息的记忆CD4+T细胞中，该潜伏感染细胞是由一小部分HIV感染的活化CD4+T细胞转化而产生的，其整合的前病毒缺乏转录活性，因而，不会被免疫系统和抗逆转录酶病毒的药物攻击。尽管感染个体携带潜伏感染细胞数量较少，但衰减率非常慢，以至于欲在个体生存期内仅靠HAART治疗将其彻底清除是不可能的。因此，HIV潜伏感染的静息CD4+T细胞是构成机体内病毒储藏库(reservoir)的主要部分，同时也是目前临床治疗不能彻底清除HIV的巨大障碍[Finzi，D.,et al.Latentinfection of CD4+T cells provides a mechanism for lifelong persistence ofHIV-1,even in patients on effective combination therapy.Nature Med.1999,5:512-517]。一般认为HIV-1潜伏感染细胞形成的分子机制与整合位点处的染色质状态，抑制性核小体nuc-1的存在，以乙酰化为代表的表观遗传修饰，宿主转录因子如NF-κB以及病毒转录活化因子Tat等因素有关[Coiras,M.,et al.Understanding HIV-1 latencyprovides clues for the eradication of long-termreservoirs.Nat.Rev.Microbiol.,2009,7:798-812.]。据此机制，有研究提出了清除潜伏病毒储存库的治疗策略“Shock and Kill”(Hamer,D.H.Can HIV be Cured？Mechanisms ofHIV persistence and strategies to combat it.Curr HIV Res,2004.2(2):99-111]，即试图通过药物诱导HIV潜伏感染细胞的前病毒表达，使其潜伏病毒再次激活，同时结合高效抗逆传录病毒疗法和人体自身的免疫系统，来杀死激活的潜伏感染的细胞，以此加速病毒库的清除(Richman et al.The challenge of finding a cure for HIV infection，Science，2009，1304，323)。因而，研发高效低毒于一体的能消除病毒储藏库的免疫激活剂及相应的治疗方案已是当务之急。