[发明专利]一种奥氮平口服速溶膜剂及其制备方法

说明书

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种奥氮平及含有此成分的口服速溶膜剂。所述口服速溶膜剂由奥氮平、成膜材料、增溶剂、增塑剂及其他辅料构成，其中增溶剂为二元酸。本发明中在增溶剂的作用下可明显提高奥氮平在亲水性成膜材料中的溶解能力，使得主药含量均一，溶出迅速，口服无砂粒感，且产品机械性质良好，同时整个生产过程中未使用有机溶剂，生产安全性高。该制剂能在口腔中迅速溶化、不需使用水送服，可有效避免精神分裂症患者普遍存在的吐药及藏药现象，有助提高患此类患者用药依从性。

技术领域：

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种奥氮平口服速溶膜剂及其制备方法。

背景技术：

奥氮平是1997年由利来公司研发的用于治疗急性双相躁狂症的一种新型非典型抗精神病药物，其优点是临床疗效显著(起效迅速、镇静速度快、加量快、可直接用治疗量)，卓越的停药前持续服药时间(TTD)以及极低的不良反应。它能显著改善精神分裂患者的阴性(思维贫乏、情感淡漠、意志缺乏等)及阳性症状(幻觉、妄想、联想散漫、兴奋、夸大、猜疑被害、敌对性等)。自奥氮平上市以来到2017年，其口服片剂的累计额高达550亿美元且在我国抗精神分裂药物市场中位居首位。其结构式如下所示：

目前，上市的奥氮平制剂为其普通片剂，崩解片以及长效注射剂三种。其中，普通片必须先在胃中崩解才能开始释放药物，起效慢，随水服用，用药期间常因精神病患者的依从性差，出现藏药和吐药现象，影响疗效。口腔崩解片虽然在一定程度上解决了上述问题，但口腔崩解片为冻干片，制备工艺复杂，需要特殊设备，冻干工艺生产周期长，能耗大，存在外观不理想、易碎、易吸潮的缺点，大大影响奥氮平口服制剂的应用。对于其双羟萘酸注射液而言，虽然可以达到一次注射可维持一个月的效果，大大提高了精神分裂患者的用药依从性，但是在2013年6月，Zyprexa Relprevv(双羟萘酸奥氮平)肌内注射的患者中发生的2例不明原因死亡。说明长效注射液在制备和储存过程中的药品质量较难控制，一旦出现问题则难以挽救。综上，片剂和注射剂这两种剂型常常无法解决精神分裂患者顺应性低或风险高的问题。因此，对于精神分裂症患者应考虑使用其他更加易于服用且安全的剂型。

口腔速溶膜剂起效快、用药方便(患者服用时不需要水，可直接在口中达到溶解的效果)、外观新颖具有吸引力，是一种可以较好改善患者依从性的剂型。但口腔速溶膜剂采用的成膜材料一般都为亲水性高分子，但奥氮平在水中几乎不溶，难以均匀分散在亲水性溶液中，进而无法制得主药含量均一、溶出性能良好的口服速溶膜剂。专利CN 104546807 A使用明胶作为主要成膜材料能够明显增加奥氮平的载药量且在口腔中能够快速融化，但明胶作为具有蛋白质结构的天然高分子材料形成膜剂后较脆机械性质差，即使加入增溶剂也很难满足口服速溶膜剂的要求。专利CN 102920683 A中采用20％乙醇作为潜溶剂增加奥氮平在成膜材料中的溶解度，但乙醇作为易燃易爆的有机溶剂，会给工业大生产带来一些不安全因素。且现有技术还公开了先把奥氮平与高分子辅料制备成固体分散体、或将其制备成包合物、胶束等新剂型，后加入成膜材料及其他辅料制备奥氮平口服速溶膜剂，然而，其所采用的这些前处理方法均具有辅料价格高、工艺难度大、设备要求高等特点，进而增加了生产成本。

因此，对于难溶性主药，制备出含药均匀度高、溶出效果好、机械性能优、且工艺简单、环境污染小的口腔速溶膜制剂是此类剂型亟需解决的技术问题。

发明内容：

本发明的目的是提供一种含药量均一、溶出效果好、机械性能优、且工艺简单、环境污染小的奥氮平口腔速溶膜剂。且所述的口腔速溶膜剂的制备方法不受干燥过程的限制，操作简便易于实现，且成本低廉，可实现工业化生产。

本发明的奥氮平口腔速溶膜剂，包含如下重量百分比的组分：