[发明专利]一种甘露糖苷酶抑制剂Kifunensine的合成方法

权利要求书

1.一种甘露糖苷酶抑制剂Kifunensine的合成方法，其特征在于：反应路径如下所示，

反应包括如下步骤：

(1).在酸催化下，对L-古洛糖酸-γ-内酯的四个羟基进行缩酮保护得到中间体2；

(2).在酸作用下，选择性脱去中间体2中的伯醇和仲醇上的缩酮保护，得到中间体3；

(3).在碱作用下，选择性保护中间体3上的伯醇，得到中间体4；

(4).在碱作用下，保护中间体4上剩余的仲醇从而形成离去基团，制备得到中间体5；

(5).利用叠氮基团亲核进攻中间体5中的离去基团，制备得到中间体6；

(6).在还原剂作用下，打开中间体6的糖环，制备得到中间体7；

(7).在碱作用下，采用大位阻的酯类羟基保护基，选择性保护中间体7上的伯醇，得到中间体8；

(8).选择性脱去中间体8中的一个伯醇的保护基，制备得到中间体9；

(9).在酸催化下，对中间体9中的两个羟基进行缩酮保护得到中间体10；

(10).在还原剂作用下，脱去中间体10中羟基的保护基，同时将叠氮基团还原为氨基，从而制备得到中间体11；

(11).中间体11与草氨酸在缩合剂作用下反应得到中间体12；

(12).在体系中有硅胶粉存在时，中间体12在氧化剂作用下氧化得到中间体13，之后关环得到中间体14，最后在酸性条件下脱去缩酮保护基得到Kifunensine。

2.根据权利要求1所述的甘露糖苷酶抑制剂Kifunensine的合成方法，其特征在于：制备中间体4过程中使用的保护基R₁为硅醚保护基、苄醚类保护基以及烷基醚类保护基中的一种；优选的，R₁为三甲基硅醚、叔丁基二甲基硅醚、叔丁基二苯基硅醚、三异丙基硅醚、苄基醚、对甲氧基苄醚、烷氧基甲基醚中的一种。

3.根据权利要求1所述的甘露糖苷酶抑制剂Kifunensine的合成方法，其特征在于：制备中间体5过程中使用的保护基R₂为甲基磺酰基、三氟甲基磺酰基、对甲基苯磺酰基、邻硝基苯磺酰基中的一种；制备中间体8过程中使用的保护基R₃可以为酰基、磺酰基、硅醚保护基、苄醚类保护基以及烷基醚类保护基中的一种。

4.根据权利要求1所述的甘露糖苷酶抑制剂Kifunensine的合成方法，其特征在于：制备中间体11所用到的还原剂为氢化铝锂、硼氢化钠、水合肼、硼烷中的一种或两种以上；制备中间体12所用的缩合剂是DCC、EDCI、HATU、HBTU、CDI中的一种或两种以上。

5.根据权利要求1所述的甘露糖苷酶抑制剂Kifunensine的合成方法，其特征在于：制备中间体13所用氧化剂为dess-martin氧化剂、PCC、PDC、高锰酸钾、间氯过氧苯甲酸、双氧水中的一种或两种以上。

6.根据权利要求1所述的甘露糖苷酶抑制剂Kifunensine的合成方法，其特征在于：反应过程中用到的溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、吡啶、二甲基亚枫、乙酸乙酯、乙腈、乙醇、甲醇、甲苯、水以及1，4-二氧六环中的一种或两种以上；反应过程中用到的酸为对甲基苯磺酸、盐酸、甲酸、乙酸、硫酸中的一种或两种以上；反应过程中用到的碱是咪唑、三乙胺、氢化钠、碳酸钾、正丁基锂、LiHMDS、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡以及氢氧化钙中的一种或两种以上。

7.根据权利要求1所述的甘露糖苷酶抑制剂Kifunensine的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，体系pH控制在2-4，反应温度控制在-10～30℃；步骤(3)中，采用大位阻的醚类保护基，反应温度控制在-75～0℃；步骤(5)中，反应温度控制在-10～30℃；步骤(8)中，体系pH控制在2-7，反应温度控制在-30～40℃；步骤(12)中，在关环制备中间体14的过程中，反应温度控制在-30～40℃，体系在氨气甲醇溶液中反应12-20h。