[发明专利]一种甘露糖苷酶抑制剂Kifunensine的合成方法

说明书

本发明提供了一种甘露糖苷酶抑制剂Kifunensine的合成方法廉价易得的L‑古洛糖酸‑γ‑内酯为起始原料，通过多步化学转化，高效地得到Kifunensine，反应整体收率较高，过程中使用的试剂廉价易得，且合成过程中多个步骤可以用一锅法投料，操作简便，具有较好的工业化前景。

技术领域

本发明属于化合物合成技术领域，尤其是涉及一种甘露糖苷酶抑制剂Kifunensine的合成方法。

背景技术

Kifunensine(结构式如下所示)是一种从名为Kitasatosporia kifunense的放线菌中分离出来的生物碱。它是一种中性，稳定的化合物。Kifunensine是甘露糖苷酶I的有效抑制剂，与其他甘露糖苷酶抑制剂(例如脱氧甘露聚糖)相比，它可以迅速渗透到细胞内，在细胞内，它可以防止内质网甘露糖苷酶I(ERM)修复前体糖蛋白中的甘露糖残基，从而起到抑制糖基化的作用，同时它对甘露糖苷酶II没有抑制作用，对芳基甘露糖苷酶的抑制作用也很弱。因此，当掺入细胞培养基中时，Kifunensine对细胞生长或糖蛋白产量不会有影响，可以大大提高所制备糖蛋白的品质及表达量。基于以上功能，Kifunensine目前被广泛地用于药物研发以及高端生化试剂的开发当中，具有非常高的商业价值，是一类十分具有应用前景的氮杂糖类分子，但是它的合成制备非常困难，存在收率低、合成成本高等问题，目前的市场售价十分昂贵，不利于其进一步的普及推广。由于通过细胞培养进行提取制备Kifunensine的效率太低，因此通过化学合成的方法来进行制备就显得非常具有优势，因此开发高效的合成Kifunensine的工艺路线就显得十分必要。Kifunensine的结构式为

目前合成Kifunensine的方法较少，P.A.Benjes等人报道了一种以N-乙酰基-D-甘露糖胺为起始原料的合成路线(US20040063973A1)，该方法共8步反应转化，小试时总收率相对较高，但是该路线的可重复性较差，尤其是在氧化关环这一步，在放大时，经常出现收率大幅度降低的现象，并且会产生大量杂质，十分不利于纯化，有时甚至无法得到产物，此外，该路线的起始原料较为昂贵，N-乙酰基-D-甘露糖胺的市场售价十分昂贵，不利于大量生产。

发明内容

有鉴于此，本发明旨在提出一种甘露糖苷酶抑制剂Kifunensine的合成方法。

为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：

一种甘露糖苷酶抑制剂Kifunensine的合成方法，反应路径如下所示，

反应包括如下步骤：

(1).在酸催化下，对L-古洛糖酸-γ-内酯的四个羟基进行缩酮保护得到中间体2；

(2).在酸作用下，选择性脱去中间体2中的伯醇和仲醇上的缩酮保护，得到中间体3；

(3).在碱作用下，选择性保护中间体3上的伯醇，得到中间体4；

(4).在碱作用下，保护中间体4上剩余的仲醇从而形成离去基团，制备得到中间体5；

(5).利用叠氮基团亲核进攻中间体5中的离去基团，制备得到中间体6；

(6).在还原剂作用下，打开中间体6的糖环，制备得到中间体7；

(7).在碱作用下，采用大位阻的酯类羟基保护基，选择性保护中间体7上的伯醇，得到中间体8；

(8).选择性脱去中间体8中的一个伯醇的保护基，制备得到中间体9；

(9).在酸催化下，对中间体9中的两个羟基进行缩酮保护得到中间体10；

(10).在还原剂作用下，脱去中间体10中羟基的保护基，同时将叠氮基团还原为氨基，从而制备得到中间体11；