[发明专利]一种哌嗪类二乙烯基磺酰胺类链接子及其制备方法与应用

权利要求书

1.一种靶向分子和活性药物分子偶联物，其特征在于，包含哌嗪类二乙烯基磺酰胺类链接子结构，结构式为：、或；

其中：A为曲妥珠单抗；

所述哌嗪类二乙烯基磺酰胺类链接子，其结构式为：、或；

所述哌嗪类二乙烯基磺酰胺类链接子的制备方法，包括以下步骤：

步骤a：化合物Ⅰ的合成：

冰浴条件下，将哌嗪-2-羧酸二盐酸盐溶于氢氧化钠水溶液中，缓慢加入二碳酸叔丁酯[(Boc)₂O]的二氧六环溶液；然后室温反应12h，随后向反应体系中加入盐酸将反应液pH值调制4左右；用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋转蒸除溶剂后，得到化合物Ⅰ；

步骤b：化合物Ⅱ的合成：

将化合物Ⅰ、炔丙胺、HATU、N’N-二异丙基乙胺溶于N’N-二甲基甲酰胺中，在室温下搅拌反应12h，用水稀释反应液后，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋转蒸除溶剂后得粗品，加入乙酸乙酯和60~100目硅胶，拌匀旋干，粗品经硅胶柱层析，得到化合物Ⅱ；

步骤c：化合物Ⅲ的合成：

将化合物Ⅱ溶于二氯甲烷中，冰浴下加入三氟乙酸，逐渐升至室温，共反应6h，减压旋转蒸除溶液后，得到化合物Ⅲ；

步骤d：化合物Ⅳ的合成：

将化合物Ⅲ和Et₃N溶于DCM中，冰浴下冷却至0℃后缓慢加入2-氯乙烷磺酰氯，室温下反应20min，加入水，产物用DCM萃取，合并后的有机相用饱和NaCl洗后用无水Na₂SO₄干燥，减压旋蒸除去溶剂，加入CH₂Cl₂和60~100目硅胶，拌匀旋干，采用乙酸乙酯/石油醚=1/1作洗脱剂，快速柱层析，得到化合物Ⅳ；

步骤e：化合物Ⅳ的合成：

将化合物Ⅳ、、抗坏血酸钠和硫酸铜溶于t-BuOH/H₂O/DMF中，混合比例1：1：1，室温下反应3h，用制备HPLC分离得到化合物Ⅴ，即哌嗪类二乙烯基磺酰胺类链接子。

2.如权利要求1所述的靶向分子和活性药物分子偶联物，其特征在于，所述步骤a中哌嗪-2-羧酸二盐酸盐包括哌嗪-2-羧酸二盐酸盐、(R)-哌嗪-2-羧酸二盐酸盐和(S)-哌嗪-2-羧酸二盐酸盐中的任意一种。