[发明专利]一种哌嗪类二乙烯基磺酰胺类链接子及其制备方法与应用

说明书

本发明提供了一种哌嗪类二乙烯基磺酰胺类链接子，其特征在于，其结构式为：或其药学上可接受的盐；其中：L为连接基团，D为活性药物或荧光物质。本发明提供一种新的哌嗪类二乙烯基磺酰胺类链接子并应用到ADC的定位合成中。

技术领域

本发明属于生物制药及生物技术领域，涉及一种用于抗体药物偶联物的连接子及其制备方法和用途。

背景技术

抗体-药物偶联物(ADC)是靶向治疗药物的热门领域。随着用于治疗霍奇金淋巴瘤以及系统性间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)的ADCs药物Adcetris和用于治疗乳腺癌的ADCs药物Kadcyla分别于2011和2013年上市，ADCs进入高速发展期。2017年，主要用于治疗急性髓细胞性白血病(AML)的ADCs药物 Mylotarg，经历了2000年作为首例ADCs药物上市，2010年由辉瑞公司主动撤出市场后，又重获新生。同时，辉瑞公司推出另一个用于治疗急性淋巴细胞性白血病(ALL)的ADCs药物Besponsa。2018年，用于毛细胞白血病的ADCs 药物Lumoxiti上市。另外还有超过60个ADCs正在进行临床前研究。链接子的开发在ADCs的研发中非常重要，它与ADCs的稳定性、代谢、安全性等密切相关。相较于早期的非定位偶联，定位偶联有明确的连接位点，所得ADC均一性高，有显著优势。近期发展的硫-硫键桥连技术可针对抗体链间4对硫-硫键定位修饰。

发明内容

本发明的目的是提供一种新的哌嗪类二乙烯基磺酰胺类链接子及其制备方法与应用。

为了达到上述目的，本发明提供了一种哌嗪类二乙烯基磺酰胺类链接子，其特征在于，其结构式为：

或其药学上可接受的盐；其中：L为连接基团，D为活性药物或荧光物质。

优选地，所述连接基团为羧基、胺基、炔基或叠氮中的一种。

优选地，所述活性药物为可用于抗体药物偶联物的药物。

优选地，所述活性药物为美登素类(Maytansinoids)、耳抑素肽类(Auristatins)、药物为卡其霉素类(Calicheamicins)、阿霉素类(Doxorubicins)、吡咯并苯二氮卓二聚体类(PBDs)、雷公藤甲素类(Triptolide)、秋水仙碱类(Colchicine)、康普瑞汀类(Combretastatin)、高三尖杉酯碱类(Homoharringtonine)、喜树碱类 (Camptothecin)、紫杉醇类(Paclitaxel)或雷公藤甲素类(Triptolide)中的一种。

优选地，所述活性药物的结构式为：

本发明还提供了上述哌嗪类二乙烯基磺酰胺类链接子的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤a：化合物Ⅰ的合成：

冰浴条件下，将哌嗪-2-羧酸二盐酸盐溶于氢氧化钠水溶液中，缓慢加入二碳酸叔丁酯[(Boc)₂O]的二氧六环溶液；然后室温反应12h，随后向反应体系中加入盐酸将反应液pH值调制4左右；用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋转蒸除溶剂后，得到化合物Ⅰ；

步骤b：化合物Ⅱ的合成：

将化合物Ⅰ、炔丙胺、HATU、N’N-二异丙基乙胺溶于N’N-二甲基甲酰胺中，在室温下搅拌反应12h，用水稀释反应液后，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋转蒸除溶剂后得粗品，加入乙酸乙酯和60～100目硅胶，拌匀旋干，粗品经硅胶柱层析，得到化合物Ⅱ；

步骤c：化合物Ⅲ的合成：

将化合物Ⅱ溶于二氯甲烷中，冰浴下加入三氟乙酸，逐渐升至室温，共反应 6h，减压旋转蒸除溶液后，得到化合物Ⅲ；