[发明专利]一种帕博西尼关键中间体V的合成方法

说明书

本发明公开了一种帕博西尼关键中间体V的合成方法。该方法包括如下步骤：（1）在有机溶剂中，碱存在的条件下，5‑溴‑2,4‑二氯嘧啶与环戊胺发生偶联反应得到化合物5‑溴‑2‑氯‑6‑环戊胺基‑嘧啶；（2）在三乙醇胺存在的条件下，利用金属钯或其金属盐作为催化剂，5‑溴‑2‑氯‑6‑环戊胺基‑嘧啶与巴豆酸进行Heck偶联反应，得到化合物II；（3）在有机溶剂存在下，使用醋酸酐为关环试剂，将关环后得到目标产物化合物III，2‑氯‑8‑环戊基‑5‑甲基吡啶并[2,3‑D]嘧啶‑7（8H）‑酮。本发明的帕博西尼关键中间体的合成方法的步骤（2）采用三乙醇胺同时作为碱和溶剂；反应的体系更为简单，无需加入碱和价格昂贵的含磷配体等。同时三乙醇胺廉价易得。

技术领域

本发明涉及有机及药物合成技术领域，尤其涉及一种帕博西尼关键中间体V的合成方法。

背景技术

药帕博西尼(Palbociclib，商品名为Ibrance)由美国辉瑞公司开发，医学临床上主要用于治疗未曾接受过系统治疗的雌激素受体阳性(ER+)、人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)绝经期女性晚期乳腺癌。于2015年2月获得FDA批准在美国上市，是全球首个口服、靶向性CDK4/6抑制剂[34]。该药物于2016年11月获准在欧盟使用，2017年12月，帕博西尼在经过苏格兰药物联盟的药物流程后被NHS接受使用。帕博西尼的中文化学名称:6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7（8H）-酮，分子式为C₂₂H₂₉N₇O₂，分子量为483.99，CAS登记号:571190-30-2。

现有技术中的合成使用了价格昂贵的膦试剂、有机锂试剂等，且每一步都需要使用柱层析法分离产物，操作复杂。

针对现存工艺的缺陷，关于帕博西尼关键中间体的合成仍需开发出更为经济、对环境更为友好、操作更为便捷的工艺路线，对其适应工业化生产有重要意义。

发明内容

本发明的目的在于，针对现有技术的上述不足，提出一种工艺操作简便，反应条件温和的帕博西尼关键中间体V的合成方法。

本发明的一种帕博西尼关键中间体V的合成方法，包括如下步骤：

（1）在有机溶剂中，碱存在的条件下，5-溴-2,4-二氯嘧啶与环戊胺发生偶联反应得到化合物5-溴-2-氯-6-环戊胺基-嘧啶；

（2）在三乙醇胺存在的条件下，利用金属钯或其金属盐作为催化剂，5-溴-2-氯-6-环戊胺基-嘧啶与巴豆酸进行Heck偶联反应，得到化合物II；

（3）在有机溶剂存在下，使用醋酸酐为关环试剂，将关环后得到目标产物化合物III，2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-D]嘧啶-7（8H）-酮。

优选的，步骤（1）中碱选自三乙胺，三乙烯二胺或二异丙基乙胺。

优选的，步骤（1）中有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、二甲基甲酰胺或乙醇。

优选的，步骤（1）反应温度为0～50℃。

优选的，步骤（2）中钯金属催化剂选自醋酸钯、钯碳、四（三苯基膦）钯、二（氰基苯）二氯化钯。

优选的，步骤（2）反应温度为50～120℃。

优选的，步骤（3）所使用的有机溶剂选自N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺，优选N-甲基吡咯烷酮。