[发明专利]一种艾曲波帕关键中间体3’-氨基-2’-羟基联苯-3-羧酸的制备方法

说明书

本发明公开了一种艾曲波帕关键中间体3’‑氨基‑2’‑羟基联苯‑3‑羧酸的制备方法。该制备方法包括以下步骤：（1）以水为溶剂，利用硝化试剂将邻溴苯酚硝化；（2）在碱存在的条件下，利用金属钯或其金属盐作为催化剂，2‑溴‑6‑硝基苯酚与3‑羧基苯硼酸进行Suzuki偶联反应；（3）在合适氢源存在下，利用金属钯或其金属盐作为催化剂，上述3’‑硝基‑2’‑羟基联苯‑3‑羧酸进行硝基还原。本发明的制备方法采用邻溴苯酚为原料，经过硝化、Suzuki偶联、硝基还原三步反应得到艾曲波帕关键中间体3’‑氨基‑2’‑羟基联苯‑3‑羧酸。Suzuki反应采用价格低、易得的钯碳为催化剂。还原步骤使用的氢源操作便捷。整个过程反应路线简单，条件温和，后处理操作简便，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及有机及药物合成技术领域，尤其涉及一种艾曲波帕关键中间体3’-氨基-2’-羟基联苯-3-羧酸的制备方法。

背景技术

造血新药艾曲波帕(eltrombopag olamine,商品名为Promacta)由葛兰素史克克公司开发，用于治疗经糖皮质激素类药物、免疫球蛋白治疗无效或脾切除术后慢性特发性血小板减少性紫癜患者的血小板减少，于2008年11月获得FDA批准在美国上市。艾曲波帕的中文化学名称:3′-{(2Z)-2-[1-(3,4-二甲苯基)-3-甲基-5-氧代-1,5-二氢-4H-吡啶-4-亚基]肼基}-2′-羟基-3-联苯基甲酸-2-氨基乙醇盐(1∶2)，分子式:C25H22N4O4，相对分子质量:564.65，CAS登记号:496775-61-2。

现有技术中生产3’-氨基-2’-羟基联苯-3-羧酸的步骤繁琐、收率较低以及加工成本较高，并不适用于大批量生产。

发明内容

本发明的目的在于，针对现有技术的上述不足，提出一种反应温和、收率高、后处理简单的3’-氨基-2’-羟基联苯-3-羧酸的合成方法。

本发明的一种艾曲波帕关键中间体3’-氨基-2’-羟基联苯-3-羧酸的制备方法，包括以下步骤：

（1）以水为溶剂，利用硝化试剂将邻溴苯酚硝化合成2-溴-6-硝基苯酚；

（2）在碱存在的条件下，利用金属钯或其金属盐作为催化剂，2-溴-6-硝基苯酚与3-羧基苯硼酸进行Suzuki偶联反应，得到3’-硝基-2’-羟基基联苯-3-羧酸；

（3）在合适氢源存在下，利用金属钯或其金属盐作为催化剂，上述3’-硝基-2’-羟基联苯-3-羧酸进行硝基还原，得到3’-氨基-2’-羟基联苯-3-羧酸。

步骤（1）所使用的硝化试剂为浓硝酸或硝酸钠与浓硫酸的混合物，优选硝酸钠与浓硫酸的混合物。

步骤（1）采用如下步骤：先将浓硫酸加水稀释，再加入硝酸钠，冰浴条件下，将邻溴苯酚慢慢滴加到上述体系中。加料完毕后，升温至室温，用TLC跟踪反应至无原料点。抽滤后，滤饼用硅胶柱层析法纯化得到产物，为黄色固体。

优选的，步骤（2）所使用的有机溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇。

优选的，步骤（2）所使用的催化剂为10%钯碳、醋酸钯或四三苯基膦钯。

优选的，所述碱为碳酸钾或碳酸钠；反应温度为：25～80℃。

优选的，步骤（2）中1-溴-2-甲氧基-3-硝基苯与碱的摩尔比范围为1:2～5。

优选的，1-溴-2-甲氧基-3-硝基苯与催化剂的质量比为1：0.02～0.05。

优选的，步骤（3）中，氢源选自氢气、水合肼或甲酸铵。

优选的，催化剂为10%钯碳；反应溶剂为无水甲醇或无水乙醇。