[发明专利]一种用于结合PMSA的配体缀合物、探针及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及肿瘤医学技术领域，尤其涉及一种用于结合PMSA的配体缀合物、探针及其制备方法和应用。本发明公开了一种用于结合PMSA的配体缀合物。该配体缀合物可以与PSMA特异性的结合，具有靶向性，可以用于治疗、成像和诊断前列腺肿瘤。另外，配体缀合物中含有聚乙二醇高聚物，聚乙二醇高聚物水溶性好。由实验数据可知，该配体缀合物作为靶向前列腺癌的磁探针具有水溶性高，稳定性好。结合小鼠体内实验测试结果表明其具有显像性好，靶向性强的特点，且对PSMA具有高亲和性，有利于前列腺癌的早期诊断。

技术领域

本发明涉及肿瘤医学技术领域，尤其涉及一种用于结合PMSA的配体缀合物、探针及其制备方法和应用。

背景技术

随着人口老龄化进程的加剧，前列腺癌的发病率已列为我国男性而行肿瘤发病率的第六位，如何早期地对前列腺癌进行精确检测已成为临床上亟待解决的问题。直肠超声是主要的影像诊断方法和引导穿刺活检的手段，骨扫描和CT主要用于进展期患者的分期影像诊断。随着功能超声、功能磁共振、单光子发射计算机断层、正电子发射计算机断层和PET/CT的快速发展，在前列腺癌诊治中，影像学对诊断和治疗前列腺肿瘤的作用越来越重要。例如，磁共振成像(MRI)被广泛用于前列腺癌的诊断和术前评估。影像检查有助于发现活检阴性的前列腺癌病灶，减少漏诊；对于活检阳性的患者，可以确定肿瘤的部位和范围，为手术和放疗进行定位；对于手术后的患者，可以用来帮助鉴定治疗效果和复发情况。

分子探针是指能准确回答生物医学问题的功能性物质，是实现分子成像的先决条件和核心技术。分子影像技术的发展除了需要先进的成像设备外，还需要发展新型而高效的分子探针。分子影像技术通过使用高亲和性、高特异性和高灵敏度的分子探针,在活体上、在细胞和分子水平对生物学过程进行定性和定量研究,在疾病早期诊断、疾病分期、疗效监测、个体化治疗以及新药研发等领域中发挥越来越重要的作用。在肿瘤诊断方面，分子影像技术不仅可显示肿瘤形态,还能反映肿瘤生物学信息，通过分子成像对肿瘤多种恶性表型特征进行检测,为肿瘤精准治疗提供依据。大量临床研究表明,分子分型指导的精准诊疗显著提高了疗效,延长了生存时间。因此，在前列腺癌早期诊断领域，医学分子影像探针技术同样地被广泛的进行研究和临床实验。

PSMA是由前列腺上皮细胞分泌的一种含有750个氨基酸的Ⅱ型跨膜糖蛋白。在前列腺癌上皮细胞中高特异性表达，小肠、新生血管虽有低水平表达，但仅为前列腺癌水平的1/1000—1/100。因此，前列腺特异性膜抗原(PSMA)是一种针对前列腺肿瘤早期诊断和治疗的理想靶标，具有更好的临床应用前景。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了一种用于结合PMSA的配体缀合物、探针及其制备方法和应用，该配体缀合物可以与PSMA特异性结合，具有靶向性，且水溶性好，可以用于治疗、成像和诊断前列腺肿瘤。

其具体技术方案如下：

本发明提供了一种用于结合PMSA的配体缀合物，具有式(Ⅰ)所示结构；

其中n为7～275，优选为20～150，更优选为40～50。

本发明中，上述配体缀合物是基于前列腺特异性膜抗原的膜外区域结构设计的，该配体缀合物可以与PMSA特异性的结合，具有靶向性。因此，该配体缀合物可以用于治疗、成像和诊断前列腺肿瘤。该配体缀合物的结构由PSMA-1、聚乙二醇高聚物和多巴胺DPA构成。其中，所述聚乙二醇高聚物包括聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇1000、聚乙二醇2000和聚乙二醇5000中的一种或多种，优选为聚乙二醇2000；聚乙二醇高聚物可以增加配体缀合物的水溶性；PSMA-1为Glu-Urea-Lys骨架的PSMA小分子抑制剂，谷氨酸-脲及其类似物Glu-Urea-R是靶向PSMA的小分子抑制剂，能高效、特异地与PSMA结合，与PSMA的单克隆抗体相比，Glu-Urea-R生物学活性稳定、体内循环半衰期短、组织渗透性好，在前列腺癌诊断和治疗方面有较好的应用前景。