[发明专利]17-氨基取代-脱水穿心莲内酯衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明属于药物化学技术领域，公开了一类新型具有抗血小板聚集活性的17‑氨基取代‑脱水穿心莲内酯衍生物。其制备方法要点如下：本发明的合成路线简短，操作简单易行，产物结构新颖。并通过Born氏比浊法测试抗血小板聚集活性，结果显示优于氯吡格雷，值得进一步推广研究。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，具体是一种新型具有抗血小板聚集活性的17-氨基取代-脱水穿心莲内酯衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

天然产物穿心莲内酯，又名穿心莲乙素，二萜内酯类化合物，为穿心莲主要活性成分之一，无臭，味极苦，易溶于丙酮、甲醇、乙醇，几乎不溶于水，在穿心莲叶中含量高达1.84％，来源丰富。穿心莲内酯具有广泛的生物活性，除经典抗炎作用外，还具有增强免疫、抗动脉硬化、抗病毒、抗肿瘤等活性。

近五年来，国内外关于穿心莲内酯的研究更加深入、全面，如穿心莲内酯能抑制前体脂肪细胞分化增殖，抗心肌衰弱活性，可减缓肥胖患者的心肌细胞凋亡，亦可通过激活WNT/β连环蛋白发挥促成骨活性。

近十年以来，多篇文献报道了清热抗炎机制与抗血栓机制配体M62I的表达密切相关。穿心莲内酯作为经典清热抗炎化学成分，已被报道能使心肌梗死的死亡率下降13％以上，但关于抗血小板聚集活性的报道尚不多。

发明内容

针对上述技术问题，本课题组开展了基于脱水穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯结构3，在C-17位引入了活性基团NHR¹R²，设计并合成了一系列亲水性较强的新型17-氨基取代-脱水穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯衍生物，并测定了衍生物的抗血小板聚集活性。

本发明的目的在于提供高活性、低出血风险性、全新结构的抗聚集衍生物。

为达到上述目的，本发明以具有抗ADP诱导血小板聚集活性的脱水穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯作为先导化合物，以P2Y12受体为靶标，设计并合成了一类新型的8-羟基-17-氨基取代-脱水穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯衍生物。

采用的技术方案如下：

一类8-羟基-17-氨基取代-脱水穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯盐衍生物，其结构通式(Ⅲ)如下所示：

其中，R₁独立的选自氢、烷基中的一种；R₂独立的选自哌啶基、吡啶基、苄基、环己烷基或环丙烷基中的一种。

对上述的一类8-羟基-17-氨基取代-脱水穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯盐衍生物进行优选，具体是指如下结构的化合物：

(a)8-羟基-17-苄氨基-脱水穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯，结构式如(Ⅳ)所示：

(b)8-羟基-17-(4-哌啶甲基-氨基)-脱水穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯，结构式如(Ⅴ)所示：

(c)8-羟基-17-环己氨基-脱水穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯，结构式如(Ⅵ)所示：

(d)8-羟基-17-(N-甲基-1-苄基)-脱水穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯，结构式如(Ⅶ)所示：

(e)8-羟基-17-(4-哌啶-氨基)-脱水穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯，结构式如(Ⅷ)所示：