[发明专利]一种激肽释放酶KLK7抑制物、制备方法和用途

说明书

本发明属于医药技术领域，具体是涉及到一种激肽释放酶KLK7抑制物、制备方法和用途，结构式如下：本发明化合物中包含有蒽醌、哌嗪、苯基等结构，相对于现有的有机小分子化合物类抑制剂来说，具有一定的区别和特色，本发明化合物对KLK7的IC50值达到了28.955μM，具有很好的前景，为进一步开发治疗特应性皮炎药物奠定基础。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体是涉及到一种激肽释放酶KLK7抑制物、制备方法和用途。

背景技术

激肽释放酶(Kallikrein,KLK)是丝氨酸蛋白酶家族的一员，多种KLK，尤其是KLK7在人类表皮中大量表达，为维持皮肤的正常生理活动发挥着重要作用。研究表明，特应性皮炎(atopic dermatitis,AD)作为一种与遗传有密切关系的炎性皮肤类疾病，与表皮中KLK7的活性的增加有着紧密的联系。特应性皮炎目前尚无根治的办法，KLK7是一种潜在的治疗特应性皮炎的药物靶标，因此研发KLK7的抑制剂将有助于为特应性皮炎等炎性皮肤病的临床治疗提供新的思路。

用外源分子来抑制KLK7的活性将有助于控制皮肤脱屑的速度，减少炎症的发生，从而达到治疗特应性皮炎等皮肤病的目的，但至今尚未见有关KLK7抑制剂类药物用于临床治疗特应性皮炎的报道。目前国际上针对KLK抑制剂的研究大致可以分为四类：

(1)蛋白质类大分子抑制剂。这类抑制剂以丝氨酸蛋白酶抑制剂SERPIN和KLK的天然抑制剂LETKI等为代表，这类抑制剂在体外实验中通常具有良好的抑制效果(Kd可达pM数量级)与特应性，但由于自身分子量过大，其生物利用度很低。同时它们自身的蛋白质属性也导致其稳定性较差；

(2)多肽类抑制剂。以亮太素(leupeptin)、向日葵胰蛋白酶抑制剂(sunflowertrypsin inhibitor,SFTI)、抗痛素(antipain)等为代表。这类抑制剂与蛋白质类抑制剂类似，其生物利用度较低；

(3)通用型抑制剂。这类抑制剂以DFP、PSMF、CMK等小分子化合物为代表，其抑制效果与特应性通常都不够理想，因此这类抑制剂常作为研究丝氨酸蛋白酶分子结构的工具化合物，用于解析丝氨酸蛋白酶的晶体结构。

(4)特应性有机小分子化合物类抑制剂。通常这类抑制剂相对分子质量小(<500000),具有良好的生物利用度与成药性，其自身化学性质也相对稳定。具有潜在成为药物治疗相关疾病的能力。在有机小分子化合物类抑制剂中，关于靶向KLK7的特应性抑制剂的研发只有零星的报道。如诺华制药于2009年公开的专利(WO 2009/000878A1)中描述了其发现的KLK7小分子抑制剂。该专利中诺华制药采用不同化学试剂处理小鼠表皮(S-Sqame○RR、TPA、DNFB)模拟特应性皮炎使其蜕皮并发生炎症，从而验证KLK7抑制剂对于小鼠皮肤的修复作用，抗炎以及抗过敏作用，事实证明均为有效。随后巴西科学家Puzer研究组从天然化合物中得到的异香豆素类抑制剂，以及我们在前面研究中所开发的KLK7的可逆抑制剂、三氮唑类共价可逆抑制剂，以及香豆素类自杀式底物抑制剂。随着KLK7活性异常在特应性皮炎发生与发展过程中的重要作用及其机制被逐渐阐明，人们也相继将目光投向了靶向KLK7抑制剂的开发用于治疗特应性皮炎。

CN106518868B-激肽释放酶7小分子抑制剂及其制备方法、用途，公开了一种有机小分子抑制剂，结构式如下：

具有一定的抑制效果。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种激肽释放酶KLK7抑制物、制备方法和用途，其可以有效抑制KLK7，特异(应)性强，能有效的治疗特应性皮炎。

本发明的内容包括一种激肽释放酶KLK7抑制物，结构式如下：

本发明提供一种激肽释放酶KLK7抑制物的制备方法，包括如下步骤：