[发明专利]SRCAP ATPase激动剂在肠道干细胞自我更新受抑介导的疾病治疗中的应用

说明书

本发明提供SRCAP ATPase酶活性或其调控的下游转录因子的激动剂在制备用于维持哺乳动物中肠道干细胞自我更新和/或治疗与哺乳动物中肠道干细胞自我更新受损相关的疾病的药物/试剂盒中的应用。本发明还提供一种在需要其的患者中治疗由肠道干细胞自我更新抑制介导的疾病的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的SRCAP ATPase酶活性或其调控的下游转录因子的激动剂。

技术领域

本发明涉及酶活性/细胞因子激动剂领域。更具体地，本发明涉及SRCAP ATPase激动剂在肠道干细胞自我更新受抑介导的疾病治疗中的应用。

背景技术

肠道上皮细胞覆盖肠道整个表面，在体内发挥营养吸收、黏膜屏障、分泌及免疫调节等诸多重要功能，维持机体的动态平衡。肠上皮由快速增殖的肠隐窝及分化的绒毛构成基本的组织结构。绒毛主要分布大量停止有丝分裂的单层吸收上皮细胞，在每根绒毛的底端存在由肠道干细胞(intestine stem cell，ISC)、潘氏细胞及增殖细胞组成的隐窝。对成体哺乳动物来讲，肠道上皮是体内自我更新最为旺盛的组织，在小鼠肠道，整个上皮除潘氏细胞外大约5天更新一次。除吸收上皮细胞及潘氏细胞外，肠上皮还分布有杯状细胞、内分泌细胞及Tuft细胞。所有肠道上皮细胞谱系均来自于隐窝底部的ISC。生理条件下ISC的自我更新与多能性分化维持了肠上皮稳态。但在多种病理状态下，如炎性肠病(IBD)及放化疗引起的黏膜组织损伤，则会导致上皮功能的严重障碍。

ISC位于肠隐窝底部并与邻近作为微环境的潘氏细胞紧密联系。目前已经知道微环境可提供Wnt/β-catenin、Notch、BMP、ErbB及Hedgehog等信号支持ISC的自我更新与分化。目前关于隐窝ISC存在两种模型，即“stem cell zone”模型和“+4”模型。隐窝底端Lgr5⁺细胞作为活化的ISC，可以在体外由单个细胞生长为具有肠上皮功能的类器官。Lgr5⁺ ISC活性主要受Wnt等信号调控，以维持生理状态下的肠道稳态。隐窝底端+4位置的细胞则被认为是处于静息态的ISC，具染料滞留特性，表达Bmi1、HoxP、Lrig1等特征性分子，可能在病理损伤修复过程中活化。当Lgr5⁺ISC损失后，+4位干细胞可能逆转从而重建Lgr5⁺干细胞池。但当前对于这类ISC细胞特性及谱系发育还没有完善的定义。同时隐窝肠上皮细胞还具有可塑性。在损伤再生过程中，DLL1⁺Lgr5⁺的分泌系前体细胞及少量早期TA(扩增前体细胞)也可能转分化回补为Lgr5⁺ ISC。ISC维持及可塑性的研究对肠道再生具有非常重要的意义。以肠道干细胞为基础进行“黏膜愈合”治疗从而再生肠上皮结构和功能，对克罗恩病等炎性肠病(IBD)、短肠综合征、肿瘤放化疗引发的严重组织损伤的治疗具有积极的指导意义和应用前景。

染色质重塑复合物是一类依赖DNA的具有ATPase活性的类解螺旋酶蛋白复合体，是表观遗传调控的重要组分。在干细胞自我更新、细胞命运决定及重编程过程中发挥着重要的调节作用。染色质重塑复合物主要包括SWI/SNF、CHD、ISWI及INO80等4个蛋白家族。由SRCAP、Ruvbl1、YL-1、Arp6等11个亚基组成的SRCAP复合物也属于INO80家族，其染色质重塑活性主要是催化组蛋白变体H2A.Z置换经典组蛋白H2A形成核小体，调控基因转录开放。SRCAP基因突变导致遗传疾病Floating-Harbor综合征，全长蛋白由HSA、ATP酶、CBP结合、SANT等结构域组成。SRCAP所调控的组蛋白变体H2A.Z在胚胎干细胞自我更新过程中作用于Oct4/MLL/PRC2调控了干性基因的表达，在成体发育过程中参与调控肌肉细胞分化及造血干细胞分化等关键基因的表达。SRCAP复合物活性调控对ISC及肠道再生的作用至今尚未被确定。