[发明专利]炔类衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及炔类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示的炔类衍生物、其制备方法及其可药用的盐，以及它们作为治疗剂，特别是磷脂酰肌醇‑3‑激酶γ(PI3Kγ)抑制剂的用途，其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。

技术领域

本发明涉及一种新的炔类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为磷脂酰肌醇-3-激酶γ(PI3Kγ)抑制剂的用途。

背景技术

磷酸肌醇3-激酶(PI3-激酶或PI3Ks)是一种胞内的磷脂酰激酶，与病毒癌基因相关，由其介导的PI3K-Akt-mTOR信号通路在肿瘤的发生发展中起着重要作用，可以调节肿瘤细胞生成、存活、增殖、迁移、代谢和凋亡。基于序列同源性和脂质底物特异性，PI3K家族分为I型、II型和III型。I型PI3Ks是研究的比较广泛，也是众多药物研究的重要靶标。所有I型PI3K都是异二聚体蛋白质，每个包含小的调节结构域和大的110kDa催化结构域，其以四种亚型存在，分化为p110α，p110β，p110γ和p110δ。I类PI3K(p110α、p110β、 p110δ或p110γ)通常由酪氨酸激酶或G-蛋白偶联受体活化以生成PIP3，所述PIP3接合下游效应物如在Akt/PDK1通路、mTOR、Tec家族激酶和Rho家族GTP酶。II类和III类 PI3K通过PI(3)P和PI(3,4)P2的合成在细胞内运输中起到关键作用。PI3K是控制细胞生长 (mTORC1)或监测基因组完整性(ATM、ATR、DNA-PK和hSmg-1)的蛋白激酶。四种I型 PI3K亚型在体内表现出特征性的表达模式。PI3Kα和PI3Kβ表达极其普遍，对于细胞生长、存活和增殖等发挥关键作用；抑制PI3Kα和PI3Kβ主要针对癌症的治疗；PI3Kγ在粒细胞、单核细胞和巨噬细胞中广泛表达，而PI3Kδ亚型也在B细胞和T细胞中发现。含有编码PI3Kδ或PI3Kγ的基因的敲除小鼠可存活，但在先天免疫和适应性反应中表现出明显的缺陷，因此，特异性PI3Kδ或PI3Kγ抑制剂可能对自身免疫疾病具有治疗益处，而不会干扰一般PI3K信号传导对其他细胞系统的正常功能。