[发明专利]一种具有哌嗪及1,2,3-三氮唑仲胺侧链的截短侧耳素衍生物及制备与应用

说明书

本发明属于药物化学领域，特别涉及一种具有哌嗪及1,2,3‑三氮唑仲胺侧链的截短侧耳素衍生物及制备与应用。所述的具有哌嗪及1,2,3‑三氮唑仲胺侧链的截短侧耳素衍生物，为式2化合物或其药学上可接受的盐，以及所述的式2化合物或其药学上可接受的盐的溶剂化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其任意比例的混合物，包括外消旋混合物：该类化合物不仅具有良好的体外抗菌活性，还具有较沃尼妙林及瑞它莫林制备成本低的优势，因而特别适合作为新型抗菌药物用于防治人或动物细菌感染性疾病，尤其是耐药金黄色葡萄球菌引起的感染性疾病。

技术领域

本发明属于药物化学领域，特别涉及一种具有哌嗪及1,2,3-三氮唑仲胺侧链的截短侧耳素衍生物及制备与应用。

背景技术

截短侧耳素(Pleuromutilin)(式1)是由侧耳菌Pleurotusmutiliz(Fr.)Sacc. 和Pleurotus Passeckeranius Pilat产生的一类广谱的二萜烯类抗生素，是截短侧耳素类半合成衍生物的前体。截短侧耳素类化合物是一大类具有较好抗菌活性的抗生素家族，能够有效抑制大部分革兰氏阳性菌以及部分革兰氏阴性菌。截短侧耳素类化合物具有异于临床常见抗菌药母核结构，与其它结构类抗菌药之间不易产生交叉耐药性。截短侧耳素最早由Kavanagh等在1951年首次分离并进行初步鉴定。1976年，Knauseder等对截短侧耳素产生菌Clitoilus passeckerianus的发酵条件、截短侧耳素的化学结构和生物合成途径进行了初步研究。

研究表明，截断侧耳素类化合物的作用靶点为细菌50S核糖体亚基的肽转移酶中心(PTC)，有别与临床广泛应用的其他抗菌药物。基于其独特的抗菌机制，该类抗菌药物对多药耐药革兰氏阳性菌、耐药性支原体及部分革兰氏阴性菌均由很强的抗菌活性，异于临床常见抗菌药母核结构，与其它结构类抗菌药之间不易产生交叉耐药性。

目前，通过对其C14侧链的改造，已有泰秒菌素(Tiamulin)和沃尼妙林(Valnemulin)两个兽用抗菌药，以及2007年通过美国FDA审批上市的瑞它妙林(Retapamulin)共三种抗菌药物成功上市。

截短侧耳素作为重要的医药中间体，可以合成动物专用抗生素和人用抗生素，用途广泛，市场开发成本低，而且项目建设期短，经济效益较好，因此我们可以对截断侧耳素类药物进行深入的研发。基于截短侧耳素仅成功开发三种抗菌药，本发明将提供一类结构新颖、抗菌活性强的新型截短侧耳素类化合物。

发明内容

为了克服现有技术的不足和缺点，本发明的首要目的在于提供一种具有哌嗪及1,2,3-三氮唑仲胺侧链的截短侧耳素衍生物。

本发明的另一目的在于提供上述具有哌嗪及1,2,3-三氮唑仲胺侧链的截短侧耳素衍生物的制备方法。

本发明的再一目的在于提供上述具有哌嗪及1,2,3-三氮唑仲胺侧链的截短侧耳素衍生物的应用。

本发明目的通过以下技术方案实现：

一种具有哌嗪及1,2,3-三氮唑仲胺侧链的截短侧耳素衍生物，为式2化合物或其药学上可接受的盐，以及所述的式2化合物或其药学上可接受的盐的溶剂化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其任意比例的混合物，包括外消旋混合物：

其中，R为