[发明专利]4-对甲苯磺酰基哌嗪-3-硝基-1,8-萘酰亚胺衍生物及其合成方法和应用

说明书

本发明公开了一类4‑对甲苯磺酰基哌嗪‑3‑硝基‑1,8‑萘酰亚胺衍生物及其合成方法和应用。该衍生物的结构如下述式(I)所示，其合成方法主要包括以下步骤：1)取1‑(甲苯‑4‑磺酰基)哌嗪和3‑硝基‑4‑溴‑1，8‑萘酐置于有机溶剂中在加热条件下进行反应，得到中间产物；2)取中间产物和式(II)所示化合物置于有机溶剂中在加热条件下进行反应，即得。本发明所述衍生物中的某些衍生物与米托萘胺相比活性更高，对GES1的毒性更低；R‑NH₂(II)；其中，R为甲氧基苄基、N,N‑二甲基乙基、羟乙基、3,4‑亚甲二氧基苯乙基、4,5‑二羟基苯乙基、吡啶氨基、丁基、苄基、呋喃乙基或对氯苄基。

技术领域

本发明涉及一种4-对甲苯磺酰基哌嗪-3-硝基-1,8-萘酰亚胺衍生物及其合成方法和应用，属于医药技术领域。

背景技术

新型高效抗肿瘤药物的研发是当前的研究热点。已有的研究表明，1,8-萘酰亚胺衍生物具有重要的抗肿瘤活性，其衍生物氨萘菲特(amonafide)和米托萘胺(mitonafide)已进入II期临床试验阶段，但由于二者表现出较大的毒副作用，使得它们的应有受到了严重限制。因此，我们期望合成得到既具有显著生物活性、毒副作用更小的新型萘酰亚胺类化合物。目前尚未见有在4位上引入功能性基团1-(甲苯-4-磺酰基)哌嗪制备4-对甲苯磺酰基哌嗪-3-硝基-1,8-萘酰亚胺衍生物的公开报道。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一类结构新颖、具有较好的生物活性但毒副作用较小的4-对甲苯磺酰基哌嗪-3-硝基-1,8-萘酰亚胺衍生物及其合成方法和应用。

本发明所述的4-对甲苯磺酰基哌嗪-3-硝基-1,8-萘酰亚胺衍生物具有如下述式(I)所示结构：

其中，R为甲氧基苄基、N,N-二甲基乙基、羟乙基、3,4-亚甲二氧基苯乙基、4,5-二羟基苯乙基、吡啶氨基、丁基、苄基、呋喃乙基或对氯苄基。

本发明所述4-对甲苯磺酰基哌嗪-3-硝基-1,8-萘酰亚胺衍生物按下述路线进行合成(R如前所述)：

具体的合成方法主要包括以下步骤：

1)取1-(甲苯-4-磺酰基)哌嗪(在本申请中也称化合物1)和3-硝基-4-溴-1，8-萘酐(在本申请中也称BNA)置于有机溶剂中，于加热条件下进行反应，反应物冷却，收集沉淀，得到中间产物(在本申请中也称化合物2)；所述中间产物的结构如下式所示：

2)取中间产物和式(II)所示化合物置于有机溶剂中，于加热条件下进行反应，反应物冷却，收集沉淀，即得到目标化合物(在本申请中对应于NB00-NB09共10个化合物)；

R-NH₂(II)；

其中，R为甲氧基苄基、N,N-二甲基乙基、羟乙基、3,4-亚甲二氧基苯乙基、4,5-二羟基苯乙基、吡啶氨基、丁基、苄基、呋喃乙基或对氯苄基。

本发明所述的合成方法中，所述的有机溶剂为醇类溶剂和/或非质子性溶剂，其中，所述的醇类溶剂具体可以是选自甲醇、乙醇、丙醇和正丁醇中的一种或两种以上的组合；所述的非质子性溶剂具体可以是选自乙二醇甲醚、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、甲苯、四氯化碳和丙酮中的一种或两种以上的组合。所述有机溶剂的用量可根据需要确定，通常情况下，以1mmol的3-硝基-4-溴-1，8-萘酐为基准，所有反应原料用25-50mL的有机溶剂来溶解。当有机溶剂的加入量较大时，反应完全后优选先回收部分有机溶剂后(通常是除去占加入量40-50％的有机溶剂)再将反应物冷却。