[发明专利]杂环取代苯基哌嗪或苯基哌啶类衍生物在抗抑郁药物中的应用

说明书

本发明公开了一种杂环取代苯基哌嗪(啶)类衍生物在抗抑郁药物中的应用，本发明化合物对5‑HT再摄取、5‑HT_1A及5‑HT₇两种受体具有良好的抑制活性，化合物体内抗抑郁活性好，具有认知功能改善作用且动物体内耐受性好。所述的杂环取代苯基哌嗪(啶)类衍生物为具有结构通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：

技术领域

本发明涉及一类杂环取代苯基哌嗪或苯基哌啶类衍生物及其在治疗抑郁症中的应用。

背景技术

抑郁症是全球发病率最高的精神类疾病，具有持续时间长，易反复发作等特点，严重会导致自杀。根据世界卫生组织(WHO)的报告，抑郁症目前是世界第四大疾病。预计到2030年，抑郁症将成为全球第二大医疗负担的疾病。

迄今，抗抑郁症药物的作用机制尚未完全阐明。有明确疗效的药物基本作用于神经末梢突触部位，通过调节突触间隙神经递质的水平而发挥治疗作用。其病因学的生化研究表明抑郁症主要与中枢5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NA)、多巴胺(DA)、乙酰胆碱(Ach)和γ-氨基丁酸(GABA)这5种神经递质相关。

抗抑郁药可以分为早期的非选择性抗抑郁药和新型选择性再摄取抑制剂两大类。非选择性抗抑郁药主要包括单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)和三环类抗抑郁药(TCAs)；选择性再摄取抑制剂主要有(1)选择性5-羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂(SSRIs)，如氟西汀(Fluoxetine)、帕罗西汀(Paroxetine)；(2)去甲肾上腺素(NA)再摄取抑制剂(NRIs)，如瑞波西汀(Reboxitine)；(3)去甲肾上腺素能和特异性5-HT再摄取抑制剂(NDRIs)，如米氮平(Mirtazapine)；(4)5-HT和NA双重再摄取抑制剂(SNRIs)，如文拉法辛(Venlafaxine)和度洛西汀(Duloxetine)；(5)5-HT再吸收促进剂，如噻奈普汀(Tianeptine)等。

由于目前临床使用的多数抗抑郁药物存在副作用较大，起效迟缓，有效性差等不足，致使很多患者在治疗过程中终止用药。因此，抗抑郁药的开发仍是新药研究的热点，许多制药业投入大量的资金用于开发安全、高效的治疗药物。

为了弥补上述缺陷，同时作用于5-HT再摄取与5-HT受体亚型的策略，被认为是缩短起效时间，提高药效的有效方法。上市药物维拉佐酮具有SSRI/5-HT_1A双靶点作用(J.Med.Chem.2004,47,4684-4692)，其抗抑郁起效加快，副作用降低，但仍存较多的不足，如药效偏低，不能改善患者认知障碍(Chin.J.Clin.Pharmacol.2014，30，862-864；J.Clin.Psychiatry，2011，72，1166–1173)；目前上市的伏硫西汀亦为SSRI/5-HT_1A双靶点作用的药物，相对于维拉佐酮，能够改善抑郁症患者的认知功能，其原因与同时还对5-HT_1B，5-HT_1D，5-HT_3A，5-HT₇等亚型具有较强的作用有关(PharmacologyTherapeutics，2015，145，43-57；J.Med.Chem.2011，54，3206–3221)。然而，伏硫西汀在初始治疗阶段，会增加青少年自杀倾向，同时仍会导致患者性功能障碍(Int.J.Clin.Pract.2014，68.60-82；Chin.J.Clin.Pharmacol.2015,31,143-145)。因此，日益增多的抑郁症患者需要抗抑郁起效快、能改善认知功能、降低性功能障碍及减少自杀倾向，更加安全有效的抗抑郁新药问世，此亦是国内外抗抑郁新药研究的主攻方向。