[发明专利]1,2,4-三唑硫醚衍生物及其晶体结构与应用

权利要求书

1.一类如结构式Ⅰ所示1,2,4-三唑硫醚衍生物及其药学上可接受的盐：

其中，R选自：4-OH-3-OCH₃或4-OH-3-OC₂H₅；R¹选自：C1～C2烷基、C3～C5直链烷基或C3～C5支链烷基；Y选自：甲基或乙基；Z选自：H、氟、氯、溴、碘、氨基或羟基；式Ⅰ所示1,2,4-三唑硫醚衍生物不选自(E)-4-(4-羟基-3-甲氧基苯基亚甲氨基)-3-乙基-4H-1,2,4-三唑-5-甲硫醚或(E)-4-(4-羟基-3-乙氧基苯基亚甲氨基)-3-乙基-4H-1,2,4-三唑-5-甲硫醚。

2.权利要求1所述的1,2,4-三唑硫醚衍生物，其特征在于，1,2,4-三唑硫醚衍生物选自：

(E)-4-(4-羟基-3-甲氧基苯基亚甲氨基)-3-乙基-4H-1,2,4-三唑-5-乙硫醚、

(E)-4-(4-羟基-3-甲氧基苯基亚甲氨基)-3-乙基-4H-1,2,4-三唑-5-丙硫醚或

(E)-4-(4-羟基-3-甲氧基苯基亚甲氨基)-3-乙基-4H-1,2,4-三唑-5-(3-戊基)硫醚。

3.权利要求1所述的1,2,4-三唑硫醚衍生物的制备方法，其特征在于，它的制备反应如下：

式中，R，R¹，Z和Y如权利要求1所述，X选自：氯、溴或碘。

4.结构式Ⅰ所示1,2,4-三唑硫醚衍生物及其药学上可接受的盐在制备流感病毒神经氨酸酶抑制剂中的应用：

其中，R选自：氢、2-OH、3-OH、4-OH、2,4-(OH)₂、2,3,4-(OH)₃、2-OH-3-OCH₃、3-OH-4-OCH₃、4-OH-3-OCH₃或4-OH-3-OC₂H₅；R¹选自：C1～C2烷基、C3～C5直链烷基或C3～C5支链烷基、苄基、4-硝基苄基或4-氰基苄基；Y选自：H、C₁～C₂烷基、C₃～C₇直链或C₃～C₇支链烷基；Z选自：H、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、氨基、甲氧基或羟基。

5.化学结构式Ⅱ所示的(E)-4-(4-羟基-3-甲氧基苯基亚甲氨基)-3-乙基-4H-1,2,4-三唑-5-丙硫醚晶体结构：

其特征在于它的晶体结构的晶胞参数如下：三斜晶系,空间群P-1，α＝83.192(14)°，β＝75.798(12)°，γ＝76.196(12)°；Z＝2，

F(000)＝1360，Mr＝320.41，Dx＝1.360Mg/m³，μ＝0.220mm^-1，T＝273K，Mo

Kαradiation，S＝1.042；

化合物Ⅱ具有四种构象，且每种构象分子的苯环与1,2,4-三唑环的二面角大小有差别，四种构象的二面角分别为56.62°，64.02°，86.98°，53.95°；化合物Ⅱ的N＝C双键为E式构型；

化合物Ⅱ的晶体结构主要通过苯环上的OH与相邻分子的1,2,4-三唑环上2位的N之间形成分子间氢键而稳定；由于化合物Ⅱ有四种构象，分子间共计形成6种氢键，其氢键键长和键角有差别。

6.权利要求5所述的(E)-4-(4-羟基-3-甲氧基苯基亚甲氨基)-3-乙基-4H-1,2,4-三唑-5-丙硫醚晶体的制备方法，其特征在于由(E)-4-(4-羟基-3-甲氧基苯基亚甲氨基)-3-乙基-4H-1,2,4-三唑-5-丙硫醚在无水乙醇中室温下结晶得到。

7.一种药物组合物，包括权利要求1或2中至少一种化合物和制药学上可用的载体。