[发明专利]1,2,4-三唑硫醚衍生物及其晶体结构与应用

说明书

本发明公开了结构式Ⅰ所示的1,2,4‑三唑硫醚衍生物及其药学上可接受的盐，晶体结构、及药物组合物以及其在制备流感病毒神经氨酸酶抑制剂中的应用：其中，R选自：氢、2‑OH、3‑OH、4‑OH、2,4‑(OH)₂、2,3,4‑(OH)₃、2‑COOH、4‑COOH、2‑OH‑3‑OCH₃、3‑OH‑4‑OCH₃或4‑OH‑3‑OCH₃；R¹选自：C1～C2烷基、C3～C5直链烷基或C3～C5支链烷基、苄基、4‑硝基苄基、4‑氰基苄基或羧甲基；Y选自：H、C₁～C₂烷基、C₃～C₇直链或C₃～C₇支链烷基；Z选自：H、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、氨基、甲氧基或羟基。

技术领域

本发明涉及一类新化合物、其晶体结构与应用，具体是1,2,4-三唑硫醚衍生物、其晶体结构及其在制备流感病毒神经氨酸酶抑制剂的应用。

背景技术

1,2,4-三唑硫醚衍生物是一类具有广泛生物活性的杂环化合物。2013年，Liu等[Letters in DrugDesignDiscovery,2013,10(1):27-34]描述了一系列具有抗HIV病毒活性的1,2,4-三唑硫醚衍生物1(X＝O或S，R¹＝3,4-(OCH₃)₂、H、2-F、4-F、2-Cl或4-Cl，R²＝3-Cl、4-Cl、2-CH₃、3-CN、4-NO₂、H、2,4-Cl₂、2-F或2-CN)的合成，经活性筛选和优化，其中当X＝O、R¹＝3,4-(OCH₃)₂和R²＝3-CN时表现出最佳的抗HIV-1_ⅢB活性，其EC₅₀值为17.4μM。2012年，Zhao等[BioorganicMedicinal ChemistryLetters,2012,22(13):4471-4474]以3,4,5-三甲氧基苯甲酸为原料，经六步反应合成了一系列3,4-二取代基-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑衍生物2(R¹＝H或2,4-(MeO)₂，R²＝Me、C₆H₅CH₂、4-FC₆H₄CH₂、2-ClC₆H₄CH₂或EtCO₂CH₂)，其对多种癌细胞具有抑制活性。

2012年，Hunashal等[Arabian Journal of Chemistry,2014,7:1070–1078]以二硫代甲肼和苯氧基乙酸为原料，描述了一系列2-[4-(取代苄基氨基)-5-(取代苯氧基甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基]乙酸衍生物3(R＝H或2,4-Cl₂，R¹＝4-NO₂、4-OCH₃、2-OH、2,4-Cl₂、4-Cl或4-CH₃)的合成，化合物3表现出较好的抗炎活性。2014年，张强远[CN104086493 A,2014-10-08]发现了一类新型的蛋白酶激酶受体1(PAR-1)拮抗剂4(R¹＝H、F、Cl或Br，R²＝C1～C5的烷基或C3～C5的环烷基)；化合物4普遍表现出较高的抗血小板凝聚作用，对血栓性疾病具有一定的治疗作用。