[发明专利]一种合成醋酸地加瑞克的方法

说明书

本发明涉及一种合成醋酸地加瑞克的方法。本发明涉及医药合成领域，提供一种纯度、收率、合成效率均较高且操作简单的醋酸地加瑞克的制备方法，所得产品质量稳定。其制备方法主要包括以下步骤：Rink Amide‑AM Resin依次与Fmoc‑D‑Ala‑OH、Fmoc‑Pro‑OH、Fmoc‑Lys(Ipr,Boc)‑OH、Fmoc‑Leu‑OH、Fmoc‑D‑4‑Aph(Cbm)‑OH、Fmoc‑Aph(L‑Hor)‑OH、Fmoc‑Ser(tBu)‑OH、Fmoc‑D‑3‑Pal‑OH、Fmoc‑D‑4‑Cpa‑OH、Ac‑D‑2‑Nal‑OH发生偶联，然后裂解，裂解产物经过纯化、转盐、冻干得到醋酸地加瑞克。本发明的方法反应条件温和，对设备损害低，工艺简单，绿色环保且成本低，能够确保连续生产出高质量的产品，具有较高的应用价值，适合产业化生产。

技术领域

本发明涉及医药合成领域，特别涉及一种醋酸地加瑞克的制备方法。

背景技术

醋酸地加瑞克(Degarelix Acetate)是一种含有7个非天然氨基酸的线性十肽，具有如下所示的结构式:

氨基酸序列：

Ac-D-2-Nal¹-D-4-Cpa²-D-3-Pal³-Ser⁴-4-Aph⁵(L-Hor)-D-4-Aph⁶(Cbm)

-Leu⁷-Lys⁸(iPr)-Pro⁹-D-Ala¹⁰-NH₂

地加瑞克是丹麦辉凌制药有限公司研发的促性腺激素释放激素(GnRH)受体抑制剂类药物，可逆性抑制垂体GnRH受体来减少促性腺激素释放继而抑制睾酮的释放。本品通过抑制对前列腺癌持续生长至关重要的睾酮来延缓前列腺癌的生长和恶化。以激素治疗前列腺癌来降低睾酮浓度的初期却造成睾酮浓度激增，此初始刺激该激素受体可暂时性促进肿瘤生长而不是抑制它，而地加瑞克则不会。美国FDA于2008年12月批准地加瑞克上市，主要针对晚期前列腺癌患者，通过抑制睾丸激素来延缓前列腺癌的病程发展。

国内外关于地加瑞克制备的报道很多，文献Bioorg.Med.Chem.,2011,19,p1136-1154报道以MBHA树脂为固相载体合成醋酸地加瑞克，由于此类树脂裂解需要使用氢氟酸，操作复杂、酸性强、易挥发、对设备要求高，不利于环境保护、安全生产；不适合产业化生产，应用价值低。

专利US5977302报道了“4+2+4”液相方法合成醋酸地加瑞克，三个片段产物不易析出固体，制备纯化次数多，操作复杂，生产周期长，粗品不易纯化，因此不适合产业化生产。

专利WO2012055905A1和CN103180335报道采用“3+4+3”液相方法合成醋酸地加瑞克，优点在于原料使用少，节约成本，各步骤均可析出固体利于纯化，未使用三氟乙酸或氢氟酸利于劳动保护，环境友好；缺点在于操作复杂，两次使用氢化还原，第二次氢化需要加入6M盐酸活化,对反应设备要求高；合成周期太长，10个氨基酸共需25步反应，单批周期约53天；8个质控点，质量中控点多，开发难度较大，片段II纯度差。

然而，现有醋酸地加瑞克的制备方法产品纯度、合成效率、收率均低，无法确保连续生产出质量稳定的产品，不适合产业化生产，应用价值低。为此，本发明对醋酸地加瑞克的制备方法进行了研究，从而得到了本发明的技术方案。

发明内容

针对上述问题，本发明的目的在于提供一种纯度高、合成效率高、反应条件温和、工艺简单、环保安全、收率高的醋酸地加瑞克的制备方法。

本发明上述目的是通过如下技术方案来实现的：