[发明专利]一种促性腺激素释放激素拮抗剂的制备方法

权利要求书

1.一种促性腺激素释放激素拮抗剂的制备方法，其特征在于：其合成路线包括：

包括如下步骤：

1)将化合物1与锌试剂反应得化合物2；

2)化合物2和化合物3发生Negishi偶联反应得化合物4；

3)将化合物4在酸性体系中脱Boc得化合物5；

4)将化合物5与化合物6在碱性条件下进行缩合反应得化合物7；

5)将化合物7在碱性条件下进行水解反应得化合物8；

其中，化合物3中的Y、化合物6中的X均为卤素原子。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤1)制备化合物2的过程中还包括加入酸进行活化的步骤；优选地，所述酸选自有机酸和/或无机酸；优选地，所述有机酸选自有机羧酸、有机磺酸、有机亚磺酸中的至少一种；优选地，所述无机酸选自盐酸、硫酸、磷酸、硝酸中的至少一种。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述酸中的H⁺与锌试剂的摩尔比为0.02～0.1：1。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述化合物1与锌试剂的摩尔比为1.1～2.0：1；优选地，步骤1)中所使用的溶剂为非质子化有机溶剂；优选地，步骤1)中的反应温度为0～100℃。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述化合物3中的Y选自碘、溴、氯中的任意一种；优选地，步骤2)中Negishi偶联反应的温度为0～100℃；优选地，步骤2)所用的溶剂为非质子化有机溶剂。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤2)中还包括加入催化剂的步骤；优选地，所述催化剂选自钯盐、钯盐络合物、镍盐、镍盐络合物中的至少一种和有机磷的混合物；优选地，所述有机膦选自1,2-双(二苯膦)乙烷、三(邻甲基苯基)磷、1,3-双(二苯基膦)丙烷中的任意一种。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤3)中所述酸性体系的pH＝1～5。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述酸性体系为盐酸/有机溶剂体系；优选地，所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、1,4-二氧六环、乙腈、四氢呋喃、甲苯中的至少一种。

9.根据权利要求1～8任意一项所述的方法，其特征在于：步骤4)中化合物5与化合物6的摩尔比为1～2：1；优选地，步骤4)中所使用的溶剂为非质子化有机溶剂；优选地，步骤4)中的缩合反应的温度为10～100℃。

10.根据权利要求1～8任意一项所述的方法，其特征在于：步骤5)中水解反应的温度为20～70℃；优选地，步骤5)中所使用的溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、丙酮、乙腈、甲苯中的至少一种。