[发明专利]一种促性腺激素释放激素拮抗剂的制备方法

说明书

本发明公开了一种促性腺激素释放激素拮抗剂的制备方法。本发明改变了NBI‑56418钠的合成路线，使用有机锌试剂作为偶联试剂，进行Negishi偶联反应，条件温和且易控、步骤少、重现性好，大大提高了总收率，并且产品纯度高，达到98.5％以上，同时，该合成方法的原料安全成本较低且绿色环保，有利于进行大规模生产。若在制备有机锌试剂的过程中加入有机酸或无机酸进行活化，得到的有机锌试剂能使得Negishi偶联反应的活性更高，进一步提高产率和总收率及产品纯度。本发明采用盐酸脱Boc，不仅降低了成本，还能有效减少副反应的发生。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，尤其涉及一种促性腺激素释放激素拮抗剂的制备方法。

背景技术

子宫内膜异位症是指内膜细胞种植在不正常的位置而形成的一种女性常见妇科疾病，是一种雌激素相关性疾病。在全球范围内，多达1.76亿女性受子宫内膜异位症的困扰，其发病年龄多在30～49岁。生育期妇女的发病率为6％～10％，约占不孕症患者的70％～80％。目前，其病因并不明确，且尚无任何药物能够治愈子宫内膜异位症。目前该病的治疗方法主要为口服避孕药、孕激素、雄激素类衍生物、促性腺激素释放激素激动剂、米非司酮、促性腺激素释放激素拮抗剂(GnRHR)、芳香化酶抑制剂，免疫治疗，手术等。

关于GnRHR，WO2005007165A报道了NBI-56418钠的合成方法，其以2-氟-6-三氟甲基苯甲腈为原料，通过硼烷将氰基还原，然后与尿素在盐酸的作用下缩合得到1-(2-氟-6-三氟甲基苯乙基)脲中间体，接着与二聚乙烯酮环合反应得到中间体1-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，经过溴代、胺的烷基化反应后再与2-氟-3-甲氧基苯硼酸发生Suzuki偶联反应并脱Boc保护基，最后再与4-溴代正丁酸乙酯经过缩合、水解反应得到最终产物，其反应路线如下：

该路线反应步骤过长，工艺操作较繁琐，另外硼烷作为氰基的还原剂，毒性大且易燃，不适合大规模工业化生产，并且利用四(三苯基膦)钯催化苯硼酸与中间体发生Suzuki偶联反应，成本较高，并且该反应路线的总收率较低，放大生产成本高。

CN108586359A则公开了由中间体化合物5和化合物10反应得到化合物11，继而水解得到最终产物。并且公开了两种合成化合物5的制备方式，方法一是利用5-溴-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物1)与2-(溴甲基)-1-氟-3-(三氟甲基)苯(化合物2)发生缩合反应得到中间体3，再与格氏试剂偶联制得目标中间体化合物5；方法二是利用1-卤代-3-氟-2甲氧基苯(化合物6)与乙酰乙酸酯通过偶联反应得到化合物8，再与化合物9经缩合环化反应得到目标中间体化合物5，其反应路线如下：

该工艺虽然缩短了反应步骤，并且避免了贵金属催化剂的使用。但是原料化合物5不易得且反应使用到格式试剂作为偶联试剂，反应生成操作要求严格，不易重现，且后处理方式过于简单，不易得到高品质的目标产品，不适合大规模工业化生产。

因此，针对现有合成方法的缺陷，有必要开发一种反应条件温和，绿色环保安全，收率和产品纯度高的合成方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种促性腺激素释放激素拮抗剂的制备方法。

本发明所采取的技术方案是：

本发明的目的在于提供一种促性腺激素释放激素拮抗剂的制备方法，其合成路线包括：

包括如下步骤：

1)将化合物1与锌试剂反应得化合物2；

2)化合物2和化合物3发生Negishi偶联反应得化合物4；

3)将化合物4在酸性体系中脱Boc得化合物5；