[发明专利]一种靶向HER2的放射性配合物及其制备方法和应用

说明书

本发明提供一种具有HER2靶向功能的多肽化合物，它是由HER2亲合体和双功能螯合剂通过多肽序列连接构成的；所述的多肽序列是Met‑Val‑Lys；所述多肽化合物结构通式如下式(Ⅰ)所示，其中，R是HER2亲合体分子，X是双功能螯合剂基团。本发明还提供以所述多肽化合物为配体的靶向HER2的放射性标记配合物。本发明所述的放射性标记配合物可作为放射性诊断探针用于乳腺癌HER2受体的评价，该探针可在保持肿瘤摄取不变的情况下，降低肾浓聚，从而提高肿瘤的靶与非靶比，同时降低对肾的辐射剂量。本发明还提供所述多肽化合物和放射性标记配合物的制备方法、及其在制备用于人或动物的HER2阳性乳腺癌放射性诊疗探针中的应用。

技术领域

本发明涉及一种放射性配合物，具体涉及一种靶向HER2的放射性配合物、其制备方法以及其作为诊疗探针的应用。

背景技术

根据国际癌症研究中心的数据显示，2012年世界乳腺癌的年龄标化发病率(43.1/10万人)位列女性癌症之首，遥遥领先于位列第二的结直肠癌(14.3/10万人)，占女性新发肿瘤的35.3％，死亡人数占女性所有癌症死亡人数的20.8％。中国国家癌症中心数据也显示，2015年乳腺癌依然是女性发病率最高的癌种，也是仅次于肺癌的女性癌症死亡的第二大凶手。乳腺癌已成为当前社会的重大公共卫生问题，而提高乳腺癌疗效的关键在于早发现、早诊断和早治疗。

正电子发射计算机断层扫描(PET)是一种功能显像技术，它可以无创地、实时地提供全身功能、代谢、受体等方面的影像信息，具有非常高的灵敏度和特异性。PET/CT将PET的高灵敏度、高特异性与CT的高分辨率结合起来，成为功能显像和解剖显像的集大成者，被广泛用于肿瘤的早期诊断。

人类表皮生长因子受体-2(HER2)是络氨酸激酶家族中四个成员之一，其在约20-30％的乳腺癌患者中过表达，与肿瘤细胞恶性程度、疾病进展速度、复发和转移难易程度以及预后等密切相关，是乳腺癌诊断与治疗的重要靶标。亲和体(Affibody)是一种衍生于葡萄球菌A的人工蛋白质分子，其对靶点的亲和力可与抗体相比拟，除此之外，它还具有许多优势：可通过体外筛选获得，制备简单，易于化学修饰，分子量小、组织穿透性强，血浆清除率高，理化稳定性好等。优异的生物化学性质使得Affibody在靶向诊断与治疗领域具有重要用途。Z_HER2:2891是HER2靶向的第二代Affibody，与上一代Affibody相比，其亲水性更强、热稳定性更高。一项以⁶⁸Ga-Z_HER2:2891(⁶⁸Ga-ABY-025)PET评价转移性乳腺癌的临床试验显示，病灶的SUV与HER2的表达程度正相关，HER2阳性病灶的SUV比HER2阴性病灶的SUV高5倍。鉴于该显像剂对转移灶中HER2表达量的准确评价，16个受试者中有3人因此改变了治疗方案。虽然⁶⁸Ga-ABY-025肿瘤显像效果极佳，但是由于Affibody在体内主要经肾排泄且代谢产物可经由肾小管重吸收，致使放射性在肾中的浓聚异常高，且滞留时间特别长。高肾本底一方面不利于肾周围转移灶的检出，另一方面增加了病人受到的辐射，成为放射性Affibody临床应用的主要限制因素。

因此，有必要研发一种新型的放射性诊疗探针，在保持肿瘤摄取不变的同时能够显著降低在肾中的放射性浓聚，从而降低病人在核素诊疗过程中受到的不必要的辐射剂量。

发明内容

鉴于上述技术背景，本发明的首要目的在于提供一种可降低肾放射性摄取的核素诊断探针。

本发明的另一目的在于提供制备所述核素诊断探针的方法。

本发明的再一目的是提供所述的探针在人或动物的HER2阳性乳腺癌放射性诊疗中的应用。

为了实现上述首要目的，本发明首先提供一种具有HER2靶向功能的多肽化合物，它是由HER2亲合体和双功能螯合剂通过多肽序列连接构成的；所述的多肽序列是Met-Val-Lys；所述多肽化合物结构通式如下式(Ⅰ)所示，其中，R是HER2亲合体分子，X是双功能螯合剂基团：