[发明专利]一种1-苄基-N;4-二甲基哌啶-3-胺的制备方法

说明书

本发明提供1‑苄基‑N，4‑二甲基哌啶‑3‑胺的制备方法，包括下列步骤：(1)将式(I)化合物N，4‑二甲基吡啶‑3‑甲胺与二甲基二碳酸盐在碱性条件下反应得到式(II)化合物；(2)式(II)化合物与苄基氯发生反应得到式(III)化合物；(3)式(III)化合物进行还原合成式(IV)；(4)式化合物在四氢铝锂的作用下反应生成目标产物1‑苄基‑N，4‑二甲基哌啶‑3‑胺。该方法制备1‑苄基‑N，4‑二甲基哌啶‑3‑胺原料易得，各步反应条件绿色环保，操作简单，收率较高。

技术领域

本发明属于化学药物合成技术领域，涉及1-苄基-N，4-二甲基哌啶-3-胺的制备方法。

背景

世界各地均有类风湿关节炎患者，该病患者占全球人口比例为0.5％-1.0％，在中国该病患者占人口比例为0.2％-0.36％。

枸橼酸托法替尼是一种新型JAK(janus激酶)抑制剂，临床上用于治疗类风湿关节炎，具有可口服的优点，对甲氨喋呤治疗效果不佳的中至重度活动性类风湿关节炎患者治疗效果较好，能减轻患者的痛苦，并提高其生活质量。

1-苄基-N，4-二甲基哌啶-3-胺双盐酸盐作为合成枸橼酸托法替尼的重要中间体。因此，对该药物中间体的合成和精制分离及放大工艺的研宄具有重大的意义。

发明内容

鉴于现有技术的不足，本发明所要解决的技术问题是提供一种合成步骤较短，其原料易得，易于纯化，收率较高的1-苄基-N，4-二甲基哌啶-3-胺中间体的制备方法。

为了实现本发明的目的，本发明人通过大量研究，最终获得了如下合成路线：

具体实施方式

下面的实施例可以使本专业的技术人员更全面地理解本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。

1、(II)的合成：氮气保护下，取3g N，4-二甲基吡啶-3-甲胺(I)，4.25g叔丁醇钠，50ml干燥的四氢呋喃加入到反应瓶中。搅拌20min后，慢慢加入3.38g二甲基二碳酸盐至反应液中，将油浴锅温度升至40℃，反应1.5-2h。TLC追踪反应，原料点消失或不再变化时，向反应液中加入100ml水，搅拌30min，乙酸乙酯萃取多次，水洗多次至中性。合并有机相，加入无水硫酸钠干燥30min后，旋蒸除去溶剂得到化合物II 4.2g，收率75％。

2、(III)的合成：取3g化合物(II)、20ml干燥的甲苯溶解、1.8g氯化苄加入到反应瓶中，氮气保护，油浴锅温度升至135℃。TLC检测，原料消失后处理：滴加水50ml淬灭，用DCM萃取(50mL×3)，合并有机相，用100mL饱和食盐水洗涤×2，无水硫酸钠干燥，过滤减压旋蒸除去溶剂得3.95g化合物III固体，收率72％。

3、(IV)的合成：在无水、氮气保护下，取3g化合物(III)溶于乙醇中，冰浴下，慢慢500mg硼氢化钠。反应1-2h后，在氢气环境下，加入5g二(二环己基膦)-二茂铁。反应24h后，加入5g硅藻土搅拌30min后，过滤，；滤液加100ml水，用100mlEA萃取三次，合并有机相，用100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤减压旋蒸除去溶剂，加入1.5倍重量的100-200硅胶拌样制砂，4倍重量的200-300硅胶装柱，柱层析用石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1至10∶1梯度洗脱，收集产物点，减压浓缩干后得1.87g化合物IV，收率68％。

4、(V)的合成：氮气保护下，加入334mg四氢铝锂于四氢呋喃中。搅拌15min后，慢慢加入900mg化合物IV(溶于6ml四氢呋喃中)。室温下搅拌1h后，温度升至80℃回流4h。加入水进行淬灭，用EAA萃取(50mL×3)，合并有机相，用100mL饱和食盐水洗涤×2，无水硫酸钠干燥，过滤减压旋蒸除去溶剂得1.27g化合物V固体。收率86％。