[发明专利]鲁比前列酮(LUBIPROSTONE)的制备方法和其中间物

说明书

本发明揭示一种用于制备鲁比前列酮(Lubiprostone)的新颖方法和经由该方法制得的新颖中间物。本发明方法不会产生难以移除的氢化副产物，因此能够以高效率且低成本的方式制造鲁比前列酮。

技术领域

本发明是关于一种用于制备鲁比前列酮的新颖方法和其新颖中间物。

背景技术

鲁比前列酮是用于治疗诸如慢性特发性便秘，主要是女性肠激躁症候群相关性便秘以及类鸦片诱发的便秘等疾病的药品中的活性医药成分。在先前技术，诸如EP0430551、US 7812182、US 7928252、US 8309744、US 9382272和CN 103787942中所揭示的现今用于合成鲁比前列酮的方法是使用科里内酯(Corey lactone)或其衍生物作为起始物质，藉由如以下流程A中所示的二步骤威悌反应(Wittig reaction)分别建构鲁比前列酮的α-侧链和ω-侧链。然而，科里方法需要至少8至12个合成步骤，故其产率较低。

流程A

如以下流程B中所示，在先前技术，诸如US 9670234和WO 2012048447中所揭示的方法是藉由使环戊烯酮A与乙烯基硼化合物或乙烯基铜酸盐B进行1，4-共轭加成，以形成在C13-C14、C5-C6和/或C17-C18处具有双键的鲁比前列酮的中间物C；经由氢化移除苯甲基保护基，并将C13-C14、C5-C6和/或C17-C18处的双键还原成单键以得到化合物D；和再进行另外三个化学反应来合成鲁比前列酮。

流程B

此方法可以较快速地形成鲁比前列酮。然而，由于在化合物C13-C14处的双键两侧的位阻极大，使得中间物C极难被氢化或还原，因而必须在高压和高温下使用大量昂贵的氢化催化剂，才能将所有的双键还原成单键。在此情况下，由于不完全的双键还原将必然产生副产物，且因极端条件亦将产生脱水或脱氧副产物，或甚至是具有移位的双键的副产物。由于这些副产物的极性与具有单键的主要产物非常相近，几乎不可能使用硅胶层析法完全地移除氢化副产物，故此方法在工业量产制造鲁比前列酮的纯化上面临着极大困难。

因此，目前亟需要一种能够以高效率且低成本的方式制备高产率和高纯度的鲁比前列酮的方法。

发明内容

在一方面中，本发明提供一种用于制备鲁比前列酮的新颖方法，其可以有效地解决前述习知问题。

本发明用于制备鲁比前列酮的方法包含以下步骤：

使式1的环戊烯酮：

其中R₁是C_1-7烷基、芳基或芳烷基，其各自未经取代或经C_1-4烷基、硝基、卤素或烷氧基取代，且P₁是羟基保护基，与衍生自式2a化合物的铜酸盐偶合：

其中P₂是羟基保护基，且X是Cl、Br或I，以提供式3化合物：

其中R₁、P₁和P₂如上文所定义；

移除P₂基团并氧化ω-侧链中的羟基以形成式5化合物：

其中R₁和P₁如上文所定义；以及移除P₁和R₁基团。

在另一方面中，本发明提供可用于制造高纯度和高产率的鲁比前列酮的新颖中间物。

具体实施方式