[发明专利]一种前列腺素类药物中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种(3aR,4R,5R,6aS)‑4‑醛基六氢‑2‑氧代‑2H‑环戊并[b]呋喃‑5‑基[1,1'‑联苯]‑4‑甲酸酯的制备方法，属于医药中间体制备技术领域，本发明与以往制备(3aR,4R,5R,6aS)‑4‑醛基六氢‑2‑氧代‑2H‑环戊并[b]呋喃‑5‑基[1,1'‑联苯]‑4‑甲酸酯的菲茨纳‑莫发特(Pfitzner‑Moffatt)氧化或戴斯‑马丁(Dess‑Martinperodinane)氧化方法相比，避免了繁琐的纯化步骤，避免产生刺激性气味的硫醚，而且所用试剂便宜易得，本发明提供了一种环保经济、适合大规模制备(3aR,4R,5R,6aS)‑4‑醛基六氢‑2‑氧代‑2H‑环戊并[b]呋喃‑5‑基[1,1'‑联苯]‑4‑甲酸酯的氧化方法。

技术领域

本发明属于医药中间体制备技术领域，具体地，本发明涉及一种前列腺素类药物中间体的制备方法。

背景技术

前列腺素是一类具有广泛生理活性的重要内源性产物。前列腺素普遍存在于哺乳动物的组织中，其在生殖系统、消化系统、呼吸系统以及心血管系统中发挥着重要作用，参与体温调节、炎症反应、青光眼、妊娠、高血压、溃疡及哮喘等生理病例过程。

至今美国FDA已批准多个前列腺素类药物，包括拉坦前列素、曲伏前列素、贝美前列素、曲前列素、地诺前列素、前列地尔以及鲁比前列素；这些已批准的前列素类药物在治疗青光眼、肺动脉高压、胃溃疡、十二指肠溃疡、心血管疾病以及便秘等方面已经取得了良好的效果，其治疗效果十分显著。然而，由于前列腺素天然来源少，体内代谢迅速，因此前列腺素的化学合成研究显得极为重要。

(3aR,4R,5R,6aS)-4-醛基六氢-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基[1,1'-联苯]-4-甲酸酯作为制备前列腺素类药物的关键中间体，其合成研究至关重要。目前关于(3aR,4R,5R,6aS)-4-醛基六氢-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基[1,1'-联苯]-4-甲酸酯的合成主要是以(3aR,4S,5R,6aS)-(-)-六氢-4-(羟甲基)-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基1,1'-联苯-4-甲酸酯为原料经普菲茨纳-莫发特(Pfitzner-Moffatt)氧化或戴斯-马丁(Dess-Martinperodinane)氧化方法制备得到(WO 0155101，WO9300329和J Med Chem 1993,36,243等)：

其中，普菲茨纳-莫发特(Pfitzner-Moffatt)氧化方法需要用到大大过量的二环己基碳二亚胺(DCC)以及二甲基亚砜(DMSO)试剂，而且反应过程会产生难以除去的二环己基尿素以及具有刺激性气味的二甲硫醚，不适合大规模生产。戴斯-马丁(Dess-Martinperodinane)氧化方法尽管反应调件温和，产品易于纯化，但是戴斯-马丁(Dess-Martinperodinane)试剂制备过程繁琐，不易获得，而且价格昂贵，不适合在大量制备时使用。

发明内容

本发明的主要目的是提供一种原料便宜易得、操作简单、经济环保的适合大规模生产(3aR,4R,5R,6aS)-4-醛基六氢-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基[1,1'-联苯]-4-甲酸酯的制备方法。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：

一种前列腺素类药物中间体的制备方法，所述前列腺素类药物中间体为(3aR,4R,5R,6aS)-4-醛基六氢-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基[1,1'-联苯]-4-甲酸酯，以(3aR,4S,5R,6aS)-(-)-六氢-4-(羟甲基)-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基1,1'-联苯-4-甲酸酯为底物，在催化剂、三氯异氰尿酸(TCCA)存在下进行氧化反应，制得(3aR,4R,5R,6aS)-4-醛基六氢-2-氧代-2H-环戊并[b]呋喃-5-基[1,1'-联苯]-4-甲酸酯。