[发明专利]一种吡咯羧酸衍生物的合成方法

说明书

本发明公开了一种吡咯羧酸衍生物的合成方法。该方法包括以下步骤：以取代基团的乙酰基衍生物和乙酸乙酯为原料，得到取代基团的甲酰丙酮衍生物；再与氨基丙二酸二乙酯盐酸盐关环生成吡咯羧酸衍生物乙酯；最后水解反应得到目标产物吡咯羧酸衍生物。本发明路线反应条件温和，纯化简单，以较高的收率和高纯度制得终产物，适合工艺放大，批量生产。

技术领域

本发明涉及有机化工中间体合成技术领域，具体涉及一种吡咯羧酸衍生物的合成方法。

背景技术

吡咯衍生物广泛用作有机合成、医药、农药、香料、橡胶硫化促进剂、环氧树脂固化剂等的原料，用作色谱分析标准物质，也用于有机合成及制药工业。

杂芳基取代的吡咯衍生物，由于它对致炎性细胞因子的产生有极好的抑制活性，如白细胞介素(IL)-1，IL-6和IL-8以及肿瘤坏死因子(TNF)，特别是IL-1β和TNFα，因此具有退热、镇痛、抗病毒和抗炎活性，可用于合成预防和治疗自身免疫疾病如慢性风湿病、骨病如骨质疏松症以及上述致炎性细胞因子参与的其它疾病的药物，具有广阔的市场前景。

作为一种医药中间体，吡咯羧酸衍生物化合物可用于制备作为治疗癌症的药物组合物,对I型和II型组蛋白脱乙酰基酶具有抑制作用。而它的合成方法目前极少有文献报道。

专利公告号为CN109006824的中国专利申请公开了一种2-芳基取代吡咯类化合物在杀双脐螺药物中的应用，以2-芳基取代吡咯类化合物活性成分制备成杀螺剂，杀螺剂形态为悬浮剂、乳剂、微乳剂，应用于双脐螺杀灭。其合成路线如下：

但是该路线后处理繁琐，产率很低，不适合工业化的放大生产。

“DBU-promoted tandem Michael-addition/cyclization for the synthesisof polysubstituted pyrroles(DBU促进的串联迈克尔加成/环化用于合成多取代的吡咯)”(By:Yang,Tianyu；Wang,Ke-Hu；Huang,Danfeng；Li,Pengfei；Deng,Zhoubin；Su,Yinpeng；Hu,Yulai；Tetrahedron,75(15),2291-2297；2019)公开了一种3-甲基-5-苯基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯的制备方法，其合成路线如下：

但是该路线副产物较多，产率很低，不适合工业化的放大生产。

因此寻求一种更加高效、适合工业化生产的吡咯羧酸衍生物化合物合成方法十分重要。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供了一种吡咯羧酸衍生物的合成方法，该合成方法原料易得、反应条件温和，后处理具有很好的可操作性，收率较高，并且容易放大生产，尤其适合工业化大批量生产。

为实现上述目的，本发明所采用的技术方案如下：

一种吡咯羧酸衍生物的合成方法，包括以下步骤：

步骤一：在有机溶剂一中，化合物(Ⅰ)和乙酸乙酯在氢化钠作用下，于40-80℃反应生成化合物(Ⅱ)；

步骤二：将化合物(Ⅱ)溶于酸性溶剂中，加入醋酸钠和氨基丙二酸二乙酯盐酸盐反应得到化合物(Ⅲ)；洗涤浓缩后，加入硅胶旋干，通过柱层析，得到纯化后的化合物(Ⅲ)；

步骤三：将纯化后的化合物(Ⅲ)溶于有机溶剂二中，缓慢滴入氢氧化锂的水溶液，于30-80℃下水解，生成吡咯羧酸衍生物(Ⅳ)；

所述方法的合成路线如下：

其中，R为苯环或者杂环衍生物。