[发明专利]包含释放一氧化氮的前列酰胺的眼用组合物

说明书

本发明提供溶液形式的眼用水性组合物及其制备方法，所述溶液形式的眼用水性组合物包含己酸，6‑(硝基氧基)‑，(1S，2E)‑3‑[(1R，2R，3S，5R)‑2‑[(2Z)‑7‑(乙基氨基)‑7‑氧代‑2‑庚烯‑1‑基]‑3，5‑二羟基环戊基]‑1‑(2‑苯乙基)‑2‑丙烯‑1‑基酯和作为唯一增溶剂的羟基硬脂酸聚乙二醇15酯。

本发明涉及溶液形式的水性眼用组合物，其包含己酸，6-(硝基氧 基)-，(1S，2E)-3-[(1R，2R，3S，5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1- 基]-3，5-二羟基环戊基]-1-(2-苯乙基)-2-丙烯-1-基酯作为活性成分和羟基硬 脂酸聚乙二醇15酯(macrogol 15hydroxystearate)。

己酸，6-(硝基氧基)-，(1S，2E)-3-[(1R，2R，3S，5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3，5-二羟基环戊基]-1-(2-苯乙基)-2-丙烯-1-基酯具有下式 (I)

NCX 470

该化合物已经显示为有效的降眼内压(IOP)药(F.Impagnatiello，C.B. Toris，M.Batugo，G.Prasanna，V.Borghi，E.Bastia，E.Ongini，A.H.P. Krauss；InvestOphthalmol Vis Sci.2015；56：6558-64)。

WO 2009/136281(Nicox SA)公开了己酸，6-(硝基氧 基)-，(1S，2E)-3-[(1R，2R，3S，5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1- 基]-3，5-二羟基环戊基]-1-(2-苯乙基)-2-丙烯-1-基酯在治疗青光眼和高眼压 中的用途。

Impagnatiello Francesco等人；British Journal of Pharmacology (2018)，第1-11页公开了非临床药理学研究，其显示NCX 470的IOP降低 效能大于等摩尔剂量的比马前列素的效能。将两种化合物溶于含有0.25％ Tween 80、0.02％BAK、2％甘油和0.1％EDTA的溶媒。

局部滴注是用于治疗升高的眼内压的最广泛优选的非侵入性药物施用 途径。市售的降IOP药物的大多数常规剂型是水溶液形式的滴眼剂，但是 局部滴剂施用时活性成分的眼部生物利用度非常低。许多解剖学和生理学 因素限制了局部施用的眼科药物的眼部吸收，例如由于溶液引流和来自结 膜囊和角膜上皮屏障的全身吸收导致的快速角膜前药物消除。药物制剂的 一个重要目标是在滴注独特或多次局部滴注后能够使降IOP药物渗入眼 内。已知在单滴应用后药物在眼表面的眼停留时间非常短。作为结果，通 常使用几种制剂方法来为药物在眼表面施用后渗入眼内提供更多机会，并 且理想地使用最低剂量方案如每天一次，以促进患者治疗依从性。

一种方法是增加眼用溶液粘度。作为结果，该溶液将更好地粘附于眼 表面并相应地增加药物在该侧的眼停留时间。作为结果，药物的增加量应 该渗透到眼内部。例如，WO2012/001009公开了递送系统，其由基于两种 胶凝剂组合的胶凝系统组成，以获得非粘性聚合物递送系统，其确保期望 的粘度水平并增强活性成分前列腺素的溶解度。

另一种方法是利用眼部渗透增强剂。最著名的渗透增强剂之一是苯扎 氯铵(BAK)。在前列腺素眼科制剂领域，Allergan利用其产品来利用这种方法。第一代产品已经商业化，其中将比马前列素前列腺素以 0.03％剂量配制。在该产品中，苯扎氯铵剂量为0.005％。该苯扎氯铵剂量 主要用于确保溶液的抗微生物保护。一些年后，第二代已经商 业化，其具有与旧产品相同的效能。该新制剂具有较低浓度的比马前列素 (0.01％)，但与原始制剂(0.005％)相比，苯扎氯铵(0.02％)的量增加了4倍。