[发明专利]一种阿昔替尼中间体化合物及其制备方法

说明书

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种阿昔替尼中间体化合物及其制备方法。本发明提供了一种新的阿昔替尼中间体化合物S‑(2‑(甲基氨基甲酰基)苯基)二甲基硫代甲酸酯，同时提供了制备该新中间体的方法：将2‑羟基‑N‑甲基苯甲酰胺溶于有机溶剂中加入二甲氨基硫代甲酰氯及催化剂得S‑(2‑(甲基氨基甲酰基)苯基)二甲基硫代甲酸酯。该新中间体化合物可以用于制备阿昔替尼重要中间体2‑巯基‑N‑甲基苯甲酰胺，本发明提供的合成方法路线短，操作简单所得2‑巯基‑N‑甲基苯甲酰胺收率高，纯度高适合工业化生产。

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种阿昔替尼中间体化合物及其制备方法。

背景技术

阿昔替尼(Axitinib)化学名为N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲哚-6-基磺酰]-苯甲酰胺；分子式：C₂₂H₁₈N₄OS；分子量：386.47；CAS登记号:319463-51-9，结构式如下：

阿昔替尼是辉瑞公司研发的一种口服的，作用于血管内皮生长因子VEGF1受体，VECF2受体和VECF3受体强效和高选择性酪氨酸激酶抑制剂，用于既往接受过一种酪氨酸激酶抑制剂或细胞因子治疗失败的进展期肾细胞癌(RCC)的成人患者。阿昔替尼通过抑制血管内皮生长因子受体信号系统，全面阻止肿瘤进展，2012年获FDA批准上市，商品名Inlyta，用于治疗肾癌，阿昔替尼被称为舒尼替尼二代，在不良反应方面优于舒尼替尼。

目前，阿昔替尼的合成主要是以1H-吲唑为母核在其3-位和6-位分别引入乙烯吡啶基和2-巯基-N-甲基苯甲酰胺侧链官能团，因此2-巯基-N-甲基苯甲酰胺(II)作为阿昔替尼合成过程中重要中间体在该反应中起到了至关重要的作用，对于该中间体的合成，文献《阿昔替尼的合成》([J]中国医药工业杂志,2014,45(12):1104-1107)及中国专利申请CN200580036153中报道了一种以2,2'-二硫代水杨酸为原料在酰氯及胺的作用下生成2,2'-联二硫基双(N-甲基苯甲酰胺)然后用硼氢化钠还原得2-巯基-N-甲基苯甲酰胺(II)：

但是该反应的原料2,2'-二硫代水杨酸为有毒物质，且硼氢化钠对反应设备有一定腐蚀性，更重要的是K₂S属于剧毒物质不适合用于工业化生产，且该生产工艺总收率只有45％，经检测有二硫化物存在。

为了解决以上问题Arkaitz Correa在文献(Org.Lett，2006,8(21),4811-4813)中报道了一种以甲基硫代水杨酸盐为原料在三甲基铝做催化剂的条件下与一级胺反应合成2-巯基-N-甲基苯甲酰胺的方法：

尽管该反应方法避开了有毒物质的使用，但是甲基硫代水杨酸盐在空气中极不稳定很容易形成双硫代水杨酸，并且该反应用到了金属催化剂易造成环境污染。

综上所述，阿昔替尼重要中间体2-巯基-N-甲基苯甲酰胺制备方法中都存在问题，或收率低，纯度低；或技术要求高、环境污染严重、生产成本高；因此为2-巯基-N-甲基苯甲酰胺合成探究一条操作简便、生产周期较短、收率更高、更适合工业化生产的工艺路线仍然是目前需要解决的问题。

发明内容

为了解决现有技术中阿昔替尼重要中间体2-巯基-N-甲基苯甲酰胺制备过程中收率低，纯度低；技术要求高、环境污染严重、生产成本高等问题，本发明提供了一种新的阿昔替尼中间体化合物S-(2-(甲基氨基甲酰基)苯基)二甲基硫代甲酸酯及其制备方法，该制备方法新颖、原料易得、操作简单、反应更加温和、经济环保且收率高，适于工业化生产。

本发明具体通过如下技术方案实现：