[发明专利]一种化合物氢溴酸盐的新固体形态及其制备方法和用途

说明书

本发明提供了3‑[(4s)‑8‑溴‑1‑甲基‑6‑(2‑吡啶基)‑4H‑咪唑[1,2‑a][1,4]苯并二氮杂‑4‑基]丙酸甲酯氢溴酸盐的新晶型及其相关制备方法和用途。所述新晶型，溶解度极佳(100mg/ml)，且稳定性显著优于该化合物当前各市售或研发的其他晶型类产品，适合注射剂的制备，并且可以在常规条件下储存，具有良好的实用价值和市场前景。

技术领域

本发明属于医药化学领域，具体涉及一种氢溴酸苯并二氮杂衍生物的新固体形态及其制备方法。

背景技术

瑞马唑仑，其结构如式I所示，化学名为3-[(4s)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑[1,2-a][1,4]苯并二氮杂-4-基]丙酸甲酯。

目前已知该化合物是短效中枢神经系统(CNS，CentralNervousSystem)抑制剂，具有包括镇静催眠、抗焦虑、肌肉松弛和抗惊厥作用。目前多用于以下临床治疗方案中的静脉给药：如手术期间中的手术前镇静、抗焦虑和遗忘用途；在短期诊断、手术或内窥镜程序期间的清醒性镇静；在施用其它麻醉剂和止痛剂之前和/或同时，作为用于全身麻醉的诱导和维持的组分；ICU镇静等。目前该化合物的游离碱已被开发成多种盐类，包括苯磺酸盐、乙磺酸盐、托西酸盐、氢溴酸盐，其中氢溴酸盐毒性低于其他盐类，并且某些晶型的稳定性、水溶性等更为良好。根据专利申请CN108503644A公开内容，该化合物氢溴酸盐具有四种晶型，分别为晶型I，II，III与α，其中晶型I，II，III稳定性较差，α晶型需要通过气体介导转晶获得，花费大量时间与能耗，并且气体介导转化受接触面积、接触均匀程度影响导致转晶过程不稳定、转晶不完全，需要反复检验转晶进程，生产产能及能效较低，且在大批量转晶时容易产生水解杂质。

同时申请人研究中发现，已公开的四种晶型具有较强的引湿性，对于大生产分装及储存条件要求较苛刻，储存中无法确保稳定性；并且强引湿性不利于后续制剂药品的开发因此亟需获得一种该化合物的新固体形式，能够直接、方便、稳定地获得，同时兼具更优良的稳定性、低引湿性等性质，以满足生产需要和常规储存。

发明内容

针对现有氢溴酸瑞马唑仑存在的问题，本发明的目的是希望能够获得一种氢溴酸瑞马唑仑的新固体形式，此固体能够直接、方便、稳定地获得，并且兼具更优良的稳定性、低引湿性等性质。

本发明在对上述固体形式进行研究过程中意外地发现，式I化合物的氢溴酸盐的新固体形式，其可通过本发明的制备方法直接、方便、稳定地获得，而无需像α晶型一样需要通过气体介导长时间转晶获得。同时稳定性、吸湿性等性质较专利申请CN108503644A公开的四种晶型更加优良。

具体的，本发明实际提供了如式I所示化合物的氢溴酸盐：

其中，式I化合物与氢溴酸的化学配比为1:1，所述氢溴酸盐以β晶型形式存在，使用Cu-ka辐射，得到的X-射线粉末衍射图谱中，同时在位于约10.2±0.2、16.1±0.2、19.2±0.2、23.1±0.2度2θ处有明显的特征峰。

进一步地，除了上述三个明显的区别特征峰外，所述β晶型的X-射线粉末衍射图谱中还包括位于约12.6±0.2、14.0±0.2、14.7±0.2、15.1±0.2、17.0±0.2、17.6±0.2、20.7±0.2、21.3±0.2、21.9±0.2、24.0±0.2、25.1±0.2、25.5±0.2、26.7±0.2、27.6±0.2、28.2±0.2、30.5±0.2度2θ处的特征峰。

进一步地，所述氢溴酸盐的β晶型的X-射线粉末衍射图如图1所示。

进一步的，所述β晶型的差示扫描量热分析中，在168℃±2℃有熔融吸热峰。

本发明具体实施方式中制备的β晶型的X-射线粉末衍射图谱如图1所示，DSC(差示扫描量热分析)和TGA(热重分析法)谱图如图2所示。