[发明专利]RET选择性抑制剂及其制备方法和用途

说明书

本发明提供了RET选择性抑制剂及其制备方法和用途；本发明提供了式(I)化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体、包含这些化合物的药物组合物，以及此类化合物在治疗跟RET相关的疾病中的用途。

技术领域

本发明涉及选择性抑制RET蛋白活性的化合物，还涉及这些化合物的制备方法和及其药物组合物的用途。

背景技术

RET是一个原癌基因，位于10号染色体。RET基因所编码的RET蛋白是一种存在于细胞膜上的受体酪氨酸激酶(RTK)，属于钙黏蛋白超家族成员，它在大脑外周交感神经和副交感神经系统正常发育、甲状腺C细胞生成降钙素过程中起重要作用，也是甲状腺和肺以及造血祖细胞和其他组织所必需的(Nat.Rev.Cancer 2014；14(3)：173-86.)。

RET蛋白的结构域组成与其他蛋白酪氨酸激酶相同，含有典型的细胞外结构域，跨膜区段，随后是细胞内近膜区段，激酶区域和羧基末端尾部。细胞外结构域含有约110个氨基酸残基的四个钙粘蛋白样结构域(CD1/2/3/4)重复和紧邻跨膜区段的约150个氨基酸残基的富含半胱氨酸的区段，在CD2和CD3之间存在细胞外Ca²+结合位点(J.Biol.Chem.2001；276(38)：35808-35817)。

RET是唯一具有钙粘蛋白样结构域的受体蛋白酪氨酸激酶。虽然与其他蛋白酪氨酸激酶具有相同结构域组成，但RET的激活机制却不同，它的激活需要额外的GDNF家族受体(GDNF/NTRN/ARTN/PSP)-GFR共同受体(GFR 1/2/3/4)。GDNF家族的成员通常以二硫键连接的同型二聚体形式存在，GDNF二聚体与两个GFR复合物相互作用形成二元复合物，其与两个RET受体相互作用，最终形成由两个受体、两个共受体和配体二聚体组成的六聚体复合物(Nat.Rev.Cancer 2014；14(3)：173-86)。在没有配体介导的刺激的情况下，RET处于非磷酸化失活状态。当RET蛋白与其配体GDNF结合时，将引起RET蛋白受体的磷酸化并使RET进入激活状态。被激活的RET将磷酸化其底物，造成下游信号通路的激活。RET蛋白参与的信号通路包括P13K-AKT-mTOR途径以及RAS-RAF-MEK-ERK途径。PI3K-AKT-mTOR途径参与细胞存活，而RAS-RAF-MEK-ERK通路参与细胞增殖。因此RET蛋白在细胞存活、迁移、增殖上有着一定的作用(Cell 2010；141(7)：1117-1134；Cell.Signal.2014；26(8)：1743-1752)。

编码RET蛋白激酶的ret基因上出现的变异包括激活性点突变和基因融合，会导致RET信号通路过度激活和细胞不受控制地增殖，导致恶性肿瘤等疾病发生。ret基因的染色体重排与甲状腺乳头状癌的发生有关，染色体的重排可能导ret基因中间发生断裂，ret基因的激酶结构域与kif5b、ccdc6、ncoa4等十几种不同的基因发生融合，形成驱动肿瘤增殖的融合基因(Transl Lung Cancer Res.2015；4(5)：156-164)。5％-40％的甲状腺乳头状癌(PTCs)发现有ret基因融合，乳头状甲状腺癌里的ret基因重排与电离辐射有关，即环境有核辐射等发生的该种癌症。染色体发生重排导致的ret基因融合也发生在非小细胞肺癌(NSCLC)，ret基因融合在NSCLC的频率约为1％-2％，目前四个ret基因的融合伴侣基因被鉴定出来，分别是kif5b、ccdc6、ncoa4和trim33，最常见的kif5b-ret融合形式(Oncologist.2013；18(7)：865-875)。ret基因的点突变，如V804M、M918T等位点突变导致的ret基因激活突变也会导致肿瘤发生，主要存在于多发性内分泌肿瘤(MEN2A，MEN2B)和甲状腺髓样癌(MTC)中(Ann Oncol.2016；27(7)：1286-1291)。生殖细胞的ret基因突变，几乎出现在所有的遗传性甲状腺髓样癌中，包含多发性内分泌腺瘤病2型。后天的甲状腺腺髓样癌中，ret基因突变也出现在50％的患者中(Ann Oncol.2016；27(7)：1286-1291)。