[发明专利]一种偶氮键连接的鬼臼毒素衍生物及其制备方法

说明书

本发明公开了一种偶氮键连接的鬼臼毒素衍生物，其结构式如下式所示本发明的偶氮键连接的鬼臼毒素衍生物具有优异的抗肿瘤活性，可有效提高鬼臼毒素类化合物的水溶性；此外，该类通过偶氮键连接的鬼臼毒素衍生物在体内其它部位可保持稳定，仅在实体瘤缺氧环境和结肠含有的偶氮还原酶作用下原位释放出抗肿瘤活性优异的GL‑331活性分子。

技术领域

本发明涉及一种鬼臼毒素衍生物，尤其涉及一种偶氮键连接的鬼臼毒素衍生物及其制备方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

鬼臼毒素是从足叶草及八角莲的根茎中分离得到的具有优异抗肿瘤活性的木脂素类化合物，以鬼臼毒素为母体通过结构改造得到的衍生物依托泊苷和替尼泊苷在临床已被广泛应用于包括小细胞肺癌、睾丸癌、淋巴癌、卡波西肉瘤等癌症的治疗。然而，由于具有水溶性差和易产生多药耐药性的问题，依托泊苷和替尼泊苷的临床治疗效果受到很大限制。为了改善这一状况，研究人员合成了大量的鬼臼毒素衍生物，以期能够发现治疗效果更优的鬼臼毒素类衍生物。GL-331是一种鬼臼毒素4β-芳基胺修饰的衍生物（结构见图1），其具有优异的DNA拓扑异构酶ΙΙ的抑制活性，活性为同类上市药物依托泊苷的5倍。类似于鬼臼毒素上市药物和其它衍生物，如何在保持GL-331高抗肿瘤活性基础上有效提高GL-331水溶性、增加其靶向性对于其最终成药意义重大 (K. H. Lee, et al. J. Med. Chem.,1991, 34, 3346-3350; K. H. Lee, et al. J. Med. Chem., 1996, 39, 1396-1402; K.H. Lee, et al. J. Med. Chem., 2004, 47, 5140-5148.）。

偶氮键是一类化学性质非常惰性的化学键，在正常生理条件下都可保持稳定，仅在体内缺氧环境产生的酶系作用下发生断裂，如实体瘤缺氧环境产生的CYP450还原酶系，结肠特有的厌氧菌系产生的偶氮还原酶。目前已有研究利用这些酶系构筑偶氮键连接的前药体系用于实体瘤靶向治疗、诊断及结肠靶向给药，并已有药物用于临床。如治疗肠炎的药物柳氮磺胺吡啶即利用结肠特有的偶氮还原酶实现药物在结肠的靶向释放。GL-331进入体内后，可经 Ι 相代谢转化为活性代谢产物GL331-NH₂而发挥其抗肿瘤活性，GL331-NH₂分子结构中含有苯胺结构，可用于设计偶氮键连接的衍生物，从而实现在实体瘤或结肠中GL-331的靶向释放 (T. Nagano, et al. J.Am Chem.,2010, 132, 15846-15848; Saphier,et al. J. Med. Chem., 2012, 55, 10781-10785; M. E. H. EISayed, et al.Biomaterials, 2013, 34, 4655-4666; S Y. Urano, et al. ACS Chem. Biol., 2017,12, 558-563.）。