[发明专利]一种氟比洛芬的制备方法

说明书

本发明公开了一种氟比洛芬的制备方法，本发明采用将2‑（3‑氟‑4‑溴苯基）丙酸与苯硼酸在碱性条件下，加入水体系溶剂，经过钯碳催化的偶联反应，得到氟比洛芬，本发明所述的方法操作更简单、所制备的氟比洛芬纯度更高，更有利于工业化生产。

技术领域

本发明属于药物化合物制备领域，涉及非甾体消炎镇痛药的合成方法，尤其涉及一种氟比洛芬的制备方法。

背景技术

氟比洛芬又称苯氟布洛芬，化学名为2-(2-氟联苯-4-苯)丙酸，其结构如图1所示：

氟比洛芬是一种非甾体抗炎镇痛药。1976年由英国布茨公司研制，已被英国1988年版药典收载。氟比洛芬巴布膏，目前该药已在70多个国家销售，临床上适用于，风湿性关节炎、骨关节炎及弯曲性脊柱炎等，与同类药相比它有计量小、疗效高、起效快、副作用小等优点。截至目前为止，国内原料药主要依赖进口。

该化合物的制备路线最早见于专利US3755427和专利US4266069,其中US3755427采用了七步反应合成氟比洛芬，其中采用Ullmann反应高温合成联苯片段，采用高温180～200℃条件脱羧，操作条件苛刻，收率低。专利US4266069采用了六步反应合成氟比洛芬，其中采用致癌物苯作溶剂，重氮化合成联苯片段，合成过程操作困难，毒性大不易于工业放大。

国内氟比洛芬合成工艺路线报道较早，Gang Lu等人在Chinese ChemicalLetters Vol.17,No.4,pp461-464,2006中报道了以2,4-二氟硝基苯为原料经芳香亲核取代，酸水解及加热脱羧，硝基还原，溴化亚铜催化重氮化上溴，钯碳催化四苯硼钠偶联合成氟比洛芬。其中Pd/C催化四苯硼钠偶联受铜离子影响收率低。

氟比洛芬合成路线无法避免的问题是氟比洛芬联苯片段的合成，联苯片段合成现有合成技术主要有两种：一种是采用苯作为原料，反应条件苛刻，毒性大；另一种采用苯系物，如卤苯、四苯硼钠、苯硼酸等，需要金属配体催化剂催化反应，成本高。

文献CN106496016A公开了一种制备氟比洛芬的方法，该方法采用3-氟溴苯的格氏试剂与2-溴丙酸钠偶联再酸化得到2-(3-氟苯基)丙酸，2-(3-氟苯基)丙酸溴化得到2-(3-氟-4-溴苯基)丙酸，2-(3-氟-4-溴苯基)丙酸经过金属钯配体催化与苯基硼试剂Suzuki偶联反应得到氟比洛芬，在采用金属钯催化偶联进行氟比洛芬合成工艺过程中，首先，金属钯配体催化剂成本高，难以回收，重复利用率极低，且金属钯配体催化反应需要在氮气保护条件下进行，对操作人员及操作设备均有极高的要求，重现性差，其次，在2-(3-氟苯基)丙酸经溴素溴代得到2-(3-氟-4-溴苯基)丙酸的制备过程中，溴素毒性大且对设备要求高，对环境污染严重，最后，在上述制备过程中所用反应物料毒性大，副反应的发生率高，使其严重影响终产品的纯度，难以获得高纯度的终产品，因此，该方法不利于工业生产。

发明内容

本发明提供了一种操作难度更低、重现性高、健康安全，可获得高纯度氟比洛芬的制备方法。

为了实现上述技术目的，本发明开发了一种氟比洛芬新的制备方法，技术方案如下：

本发明公开了一种氟比洛芬的制备方法，该方法即包括氟比洛芬的合成方法，同时还包括氟比洛芬的纯化方法，本方法采用2,4-二氟硝基苯作为起始原料，经亲核取代，水解、加热脱羧、硝基还原，重氮化上溴，钯碳(Pd/C)催化苯硼酸偶联反应，合成氟比洛芬，再将氟比洛芬经结晶溶剂纯化，最终获得高纯度的氟比洛芬化合物。

本发明所述的氟比洛芬的制备方法包括将2-(3-氟-4-溴苯基)丙酸与苯硼酸在碱性条件下，加入水体系溶剂，经过Pd/C催化的偶联反应，得到氟比洛芬，其中所述的2-(3-氟-4-溴苯基)丙酸与苯硼酸的摩尔用量比为1：1-1：2，2-(3-氟-4-溴苯基)丙酸与Pd/C的用量比1:0.1。