[发明专利]一种电化学条件下N-甲基-N-(2-氰乙基)苯胺选择性脱甲基的方法

说明书

本发明公开了一种电化学条件下N‑甲基‑N‑(2‑氰乙基)苯胺选择性脱甲基的方法。所述方法包括以下步骤：将N‑甲基‑N‑(2‑氰乙基)苯胺溶于溶剂中，随后加入催化剂和电解质；向反应液中插入电极，室温、搅拌下通电反应，随后萃取分离纯化得到N‑(2‑氰乙基)苯胺。本发明利用电流的作用，以催化量的TEMPO在反应体系中循环、催化三级胺选择性脱甲基；不需要昂贵的金属催化剂，不需要当量的氧化剂，也不需要化学计量的酸或碱；反应条件非常温和，选择性较好；整个过程简单易行，污染小，符合绿色化学的理念。

技术领域

本发明属于有机电化学合成领域，涉及合成N-(2-氰乙基)苯胺的方法，具体涉及一种电化学条件下N-甲基-N-(2-氰乙基)苯胺选择性脱甲基的方法。

背景技术

很多小分子镇痛、麻醉类精神药物，比如可卡因、莨菪碱、吗啡、阿托品等，都含有N-甲基三级胺结构。药学研究发现N-脱甲基后，这些药物分子所表现的药理活性发生了巨大变化，有的甚至出现新的药物活性。因此，在药物设计中去除或替代N-甲基取代基就显得尤为重要。同时，二级胺易作为亲核试剂与带有部分正电荷的碳原子发生卤代、酰化等反应，也容易被氧化生成氮氧化物。在有机功能分子的全合成中，为了不破坏二级胺结构，需要对其进行预先保护；反应结束再脱保护。甲基作为一碳源保护基，保护二级胺形成N-甲基三级胺稳定性好，且相对其他多碳保护基在脱保护中表现出更好的原子经济性。因此，N-脱甲基反应就显得尤为重要。

目前，对于N-脱甲基反应主要有三类。第一类是氧化剂法，如1988年，Ponce等人使用TEMPO与Cl₂在CCl₄溶剂中合成TEMPO衍生物的氯化物做氧化剂。使用该试剂除了可以得到N-脱甲基产物，还得到部分N-醛基产物；要得到纯净的脱甲基产物，需要在-80℃下反应，非常不经济(J.Org.Chem.1988,53,1278-1281)。2004年，Kosma等人利用Na₂CO₃·1.5H₂O₂对N-甲基三级胺进行脱甲基反应。该方法需要装填中性和碱性氧化铝及硅胶粉做柱层析，在层析柱中进行反应，需要大量的洗脱剂且严格无水，操作太过于复杂(Org.Lett.2004,6,541-544)。同年，Chandrasekaran等人使用三乙基苄基胺的四硫钼酸盐也实现了N-脱甲基化反应，产率较高(Tetrahedron Lett.2004,45,7983-7985)。第二类为金属催化法，如2009年，Xi等人使用CuCl做催化剂，TBHP做氧化剂，在叔丁醇中进行N-脱甲基反应获得中等收率的二级胺(Chem.Res.Chinese Universities.25,861-865)。2011年，Che等人使用Fe的配合物做催化剂，过硫酸钾做氧化剂，使得N-脱甲基化反应在室温下温和进行，部分产物产率高达83％(Chem.Sci.,2011,2,2187-2195)。第三类为光催化法，如1986年，Maki等人在氦气保护下，使用紫外-可见光照射杂环氮氧化物与N,N-二甲基苯胺的乙腈溶液，使N,N-二甲基苯胺脱甲基，产率可达75％(J.Am.Chem.Soc.1986,108,6039-6041)。2012年，Fronert等人则使用Ir的配合物做光催化剂，加入适量DABCO，利用5W的荧光灯照射也能顺利实现N-脱甲基反应(ACS Catal.2012,2,2810-2815)。

尽管N-脱甲基反应的方式多种多样，但均不能完全克服底物适用性不广泛，使用昂贵、有毒、难合成配合物型试剂，反应条件苛刻(无水、无氧等)或者操作不够便利等缺陷。近年来，电化学有机合成以清洁电子做氧化还原试剂参加化学反应，实现化学的反应的低污染甚至零污染，在绿色化学领域优势逐渐凸显。

发明内容

传统有机化学进行N-脱甲基反应不可避免的使用有毒、有污染、或者价格较贵等缺陷的反应试剂，不符合当前绿色化学的发展观。未解决上述问题，本发明提供了一种电化学条件下N-甲基-N-(2-氰乙基)苯胺选择性脱甲基的方法，该方法利用催化量的TEMPO做反应媒介，以电子作为清洁反应试剂，在室温大气条件下反应；操作简单，条件温和，成本低廉，污染小。