[发明专利]一种4-AA关键中间体环氧丁酰胺的制备方法

说明书

本发明涉及一种4‑AA关键中间体环氧丁酰胺的制备方法，其步骤：（1）环氧丁酸的合成：起始原料L‑苏氨酸经重氮化、强碱性条件下环合得到环氧丁酸；（2）氨基物的合成：对氨基苯甲醚与氯代乙酰化合物（包括酮类和酯类）在有机碱作用下回流反应得到氨基物；（3）环氧丁酰胺的合成：环氧丁酸在酰氯的催化活化作用下，与氨基物进行酰胺化反应得到目标产物环氧丁酰胺。本发明的技术优点在于：大大减少了碱的用量、水的用量，相应的也减少了有机萃取剂的使用量，同时避免了相转移催化剂的使用；降低了原料成本，缩短了反应时间。

技术领域

本发明涉及一种药物中间体的合成方法，尤其是涉及一种4-AA关键中间体环氧丁酰胺的制备方法。

背景技术

4-AA，化学名为(3R,4R)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧基乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮，是合成碳青得烯类抗生素的重要中间体，高效抗菌药物碳青霉烯类抗生素由于其抗菌作用强、副作用小，因而在临床抗感染治疗，尤其是对耐药菌引起的感染治疗中,占据着重要地位。4-AA的化学结构式如下：

4-AA的分子骨架特征是一个四元内酰胺环，其3号位碳上是一个硅烷保护的α-羟乙基，三个手性中心，4号位上是乙酰氧基。四元内酰胺环和三个手性中心的确立是4-AA合成的重点和难点。

对于4-AA的合成，相关文献很多，查阅目前国内外的专利、文献以及相关报道，根据四元内酰胺环的构建方式，大致可分为四大类：

(1)N1-C2成环，以美国Merck公司的Lynch为代表，该路线缺点是收率低，路线长；

(2)N1-C4成环，由日本公司Fujisawa Pharmaceuticals提出，成环后乙酰氧基的引入采用电解的方式，收率低且工业化生产受限；

(3)C3-C4成环，以L-苏氨酸为起始原料的合成路线，使用常见的化工原料，反应条件温和，且收率较高，国内多数厂家均采用此路线；

(4)四元内酰胺环保留，通过结构改造获得产物。该路线以6-APA为起始原料，虽经过努力，仍不能革除柱色谱等难以工业化的操作，并且使用硫酸汞等污染严重的试剂。

在C3-C4成环路线中，环氧丁酰胺是其中关键中间体，结构式如下：

其中，R为甲基、甲氧基或乙氧基。

对于此化合物的制备，合成路线共包括三步：环氧丁酸的制备、氨基物的制备、环氧丁酰胺的制备。在现有的环氧丁酸的制备工艺中，重氮化反应需要用到环保较难处理的亚铜盐做催化剂，由于环氧丁酸在水中溶解度较大，后期需要大量的有机溶剂并在相转移催化剂的辅助下才能将绝大多数环氧丁酸产品萃出；而环氧丁酰胺的制备过程中，原料环氧丁酸需要用N-甲基吗啉和氯甲酸乙酯两种试剂来催化活化，氯甲酸乙酯属剧毒品，且二者在原料成本中占有一定比例。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供一种环氧丁酰胺制备方法，该方法能够在环氧丁酸制备中避免使用亚铜盐催化剂和相转移催化剂，且有机溶剂用量大大降低；该方法还能够在环氧丁酰胺的制备过程中，用一种更加价廉易得的试剂替代N-甲基吗啉和氯甲酸乙酯两种试剂来催化活化环氧丁酸。

本发明提供了一种4-AA关键中间体环氧丁酰胺的制备方法，包括如下步骤：

(1)环氧丁酸的合成：

向容器分别加入L-苏氨酸、盐酸和亚硝酸钠，搅拌充分并经萃取后加入碱的水溶液分离出水相，所得有机相继续反应生成环氧丁酸；

(2)氨基物的合成：

向容器中加入对氨基苯甲醚、氯代乙酰化合物，并滴加有机碱，升温回流，反应得到氨基物；

(3)环氧丁酰胺的合成：