[发明专利](RS)-甲氧基头孢西丁的制备方法

权利要求书

1.一种(RS)-甲氧基头孢西丁的制备方法，其特征在于，按照如下步骤制备：

(1)以噻吩为起始原料，正庚烷作为反应溶剂，与三氯乙醛反应，反应完后减压蒸馏得到(RS)-α-三氯甲基-2-噻吩甲醇；

(2)将步骤(1)得到的(RS)-α-三氯甲基-2-噻吩甲醇在碱性物质存在下与甲醇反应制得(RS)-α-甲氧基-2-噻吩苯乙酸；

(3)将(RS)-α-甲氧基-2-噻吩苯乙酸溶解在有机溶剂中，氮气保护，降温至-10℃以下，加入第一有机碱，搅拌澄清后降温至-50℃～-60℃，滴加甲基磺酰氯或特戊酰氯，于-35℃以下反应，反应完后得到溶液A备用；

在另一个反应容器中加入羟甲基-7-氨基头孢烷酸和有机溶剂，氮气保护下，搅拌，降温至0℃以下，加入第二有机碱，搅拌至澄清，得到溶液B备用；

在-30℃以下将溶液B缓慢滴加到溶液A中；控温-30℃以下反应，然后降温到-40℃以下，加入酸液，继续反应，然后滴加氯磺酰异氰酸酯，于-30℃左右继续反应；最后加入水，调节pH值2-3，反应完后静置分层，有机相干燥脱色，过滤，滤液加入丙酮和甲醇，滴加第一有机碱，析出晶体，过滤干燥得到类白色结晶性粉末；

(4)将得到的类白色结晶性粉末溶解在有机溶剂和甲醇中，氮气保护下，降温至-60℃～-80℃，加入甲醇钠的甲醇溶液，加完后滴加次氯酸叔丁酯，搅拌反应，反应完后，加入焦亚硫酸钠，搅拌，用醋酸调节pH6-7，然后升温至0℃～5℃，调节pH1～2，静置分层，有机层洗涤后，加饱和碳酸氢钠调节pH7-8，分层，水层调节pH1-2，用乙酸乙酯提取，乙酸乙酯层干燥，过滤，减压浓缩得到油状物粗品；

步骤(1)中，所述噻吩与三氯乙醛的摩尔比为1:1～1.2。

2.根据权利要求1所述(RS)-甲氧基头孢西丁的制备方法，其特征在于：步骤(1)的具体操作步骤为：于反应容器中加入噻吩、正庚烷和三氯乙醛搅拌，升温至回流反应，反应完后降温，减压浓缩回收溶剂，残留物减压蒸馏，收集98～100℃、1.0mmHg馏分得到(RS)-α-三氯甲基-2-噻吩甲醇。

3.根据权利要求1-2任一项所述(RS)-甲氧基头孢西丁的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述碱性物质为氢氧化钾或氢氧化钠，所述(R,S)-α-三氯甲基-2-噻吩甲醇与碱性物质的摩尔比为1:3～5。

4.根据权利要求3所述(RS)-甲氧基头孢西丁的制备方法，其特征在于，步骤(2)的具体操作步骤为：在反应容器中加入甲醇和碱性物质，搅拌溶解，冷却到-5℃～0℃，加入(R,S)-α-三氯甲基-2-噻吩甲醇的甲醇溶液，搅拌，升温回流反应，反应完后冷却至室温，减压浓缩除 去有机溶剂，然后加入甲基叔丁基醚或石油醚或异丙醚，搅拌，用盐酸溶液调节pH2.5-3.5，分出有机层，水层用甲基叔丁基醚或石油醚或异丙醚提取，合并有机层，用盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩得到(RS)-α-甲氧基-2-噻吩苯乙酸。

5.根据权利要求4所述(RS)-甲氧基头孢西丁的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为二氯甲烷或氯仿。

6.根据权利要求5所述(RS)-甲氧基头孢西丁的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，所述第一有机碱为二异丙基胺、三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺中的一种，所述(RS)-α-甲氧基-2-噻吩苯乙酸与第一有机碱的摩尔比为1:1-1.2，所述(RS)-α-甲氧基-2-噻吩苯乙酸与甲基磺酰氯或特戊酰氯的摩尔比为1:1-1.1。

7.根据权利要求6所述(RS)-甲氧基头孢西丁的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，所述第二有机碱为四甲基胍、三乙胺、二异丙基乙胺，三丁胺、二异丙基胺中的一种，所述羟甲基-7-氨基头孢烷酸与第二有机碱的摩尔比为1:1.1-1.3；

所述酸液为甲磺酸、盐酸、磷酸、甲酸、乙酸中的一种；

所述(RS)-α-甲氧基-2-噻吩苯乙酸与酸液的摩尔比为1：1-1.1；

所述(RS)-α-甲氧基-2-噻吩苯乙酸与氯磺酰异氰酸酯的摩尔比为1:1.5-1.6。