[发明专利](RS)-甲氧基头孢西丁的制备方法

说明书

本发明公开了一种(RS)‑甲氧基头孢西丁的制备方法，其特征在于，按照如下步骤制备：(1)、以噻吩为起始原料，正庚烷作为反应溶剂，与三氯乙醛反应，反应完后减压蒸馏得到；(2)、上步产物在碱性物质存在下与甲醇反应制得(RS)‑α‑甲氧基‑2‑噻吩苯乙酸；(3)、将(RS)‑α‑甲氧基‑2‑噻吩苯乙酸溶解在有机溶剂中，加入第一有机碱，搅拌澄清后滴加甲基磺酰氯或特戊酰氯备用；在另一个反应容器中加入HACA和有机溶剂，加入第二有机碱，搅拌至澄清备用；在‑30℃以下将溶液B缓慢滴加溶液A中；然后滴加氯磺酰异氰酸酯反应得到类白色结晶性粉末；(4)将类白色结晶性粉末与甲醇钠反应得到产品。产品纯度高。

技术领域

本发明涉及一种(RS)-甲氧基头孢西丁的制备方法，属于药物合成中杂质分析领域。

背景技术

头孢西丁(Cefoxitin)，化学名为(6R，7S)-3-氨基甲酰基氧甲基-7-甲氧基-8-氧代-7-[2-(2-噻吩基)乙酰氨基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，是由美国Merck公司研制的半合成头霉素类抗生素。

新药研究和开发过程中，药物的质量是衡量药物品质的一个重要标准，药物的质量首先决定于药物自身的疗效和毒副作用，即药物的有效性和安全性。药物的有效成分的含量是反映药物纯度的重要标志，而药物中存在的杂质直接影响到药物的疗效并可能导致毒副作用的产生。药物的杂质是生产、储运过程中的引进或产生的药物以外的其它化学物质，杂质的存在不仅影响药物的纯度，还会带来非治疗活性的毒副作用，必须加以控制。为安全有效的使用药物，药物的质量标准对药物有效成分的纯度和杂质的限度都有较为严格的规定。

对于药物研发人员来说，主要工作不仅仅在于如何获得高质量的原料药(API)、开发高效的合成工艺，更重要的是研究原料药中杂质种类、来源以及如何控制工艺杂质的产生。通常研究人员首先会定向合成工艺中所产生的杂质，其次则是开发高效的杂质合成路线，以便获得大量的杂质对照品，保证每批原料药质量检测工作的开展(如，杂质HPLC定位、杂质含量测定等)。

(R,S)-甲氧基头孢西丁

(6R,7S)-3-氨甲酰氧甲基-7-甲氧基-7-((2RS)-2-甲氧基-2-(噻吩-2-基)-乙酰氨基)-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸

(6R,7S)-3-((carbamoyloxy)methyl)-7-methoxy-7-((2RS)-2-methoxy-2-(thiophen-2-yl)-acetyl)amino)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid

被欧洲药典明确规定为E、F杂质，是头孢西丁药物质量控制中需要研究的重要杂质，确定该杂质化合物的制备方法，提供合格的对照品，能够对头孢西丁等药物的质量控制起到积极的作用。

发明内容

针对上述技术问题，本发明的目的在于提供一种(RS)-甲氧基头孢西丁的制备方法。

为了实现上述目的，本发明的技术方案为：

一种(RS)-甲氧基头孢西丁的制备方法，其特征在于，按照如下步骤制备：

(1)以噻吩为起始原料，正庚烷作为反应溶剂，与三氯乙醛反应，反应完后减压蒸馏得到(RS)-α-三氯甲基-2-噻吩甲醇；

(2)将步骤(1)得到的(RS)-α-三氯甲基-2-噻吩甲醇在碱性物质存在下与甲醇反应制得(RS)-α-甲氧基-2-噻吩苯乙酸；

(3)将(RS)-α-甲氧基-2-噻吩苯乙酸溶解在有机溶剂中，氮气保护，降温至-10℃以下，加入第一有机碱，搅拌澄清后降温至-50℃～-60℃，滴加甲基磺酰氯或特戊酰氯，于-35℃以下反应，反应完后得到溶液A备用；