[发明专利]二羟基二甲基异色满-3-甲酰非极性氨基酸,其制备,溶栓活性和应用

说明书

本发明公开了下式的6种(R)‑6,7‑二羟基‑1,1‑二甲基异色满‑3‑甲酰‑AA(L‑Ala,L‑Gly,L‑Ile,L‑Leu,L‑Pro和L‑Val残基),公开了它们的制备方法、公开了它们的溶血栓作用，因而本发明公开了它们在制备溶栓药物中的应用。

技术领域

本发明涉及(R)-6,7-二羟基-1,1-二甲基异色满-3-甲酰-AA,涉及它们的制备方法,涉及它们的溶栓活性。因而本发明涉及它们在制备溶栓药物中的应用。本发明属于生物医药领域。

技术背景

在心血管疾病的发病率及死亡率中,急性肺动脉栓塞的发病率及死亡率居第三位。如果不治疗,大约30％患者死亡。从发病过程看,在深静脉形成的血凝块通过静脉系统离开深静脉穿过右心室进入肺动脉形成肺栓塞。由于动脉循环恶化,可导致肺实质坏死。如果接受治疗,大约8％患者死亡。在死亡的患者中,大约四分之一患者几乎没有任何症状而突然死亡。肺动脉栓塞的死亡率与发病的时间有关。发病的前3个月死亡率为17％。肺动脉大块栓塞患者的死亡率可达到30％至50％。肺栓塞的发病率随年龄变化。年轻时的发病率为1/1500/年,80岁之后的发病率为1/300/年。对于那些年龄超过70岁的肺栓塞患者,伴随有充血性心力衰竭的肺栓塞患者,伴随有慢性阻塞性肺病的肺栓塞患者,伴随有癌症的肺栓塞患者,只有一叶肺的肺栓塞患者,伴随有低血压的肺栓塞患者,伴随有呼吸急促的肺栓塞患者,组织缺氧的肺栓塞患者,精神状况异常的肺栓塞患者,伴随有肾衰竭的肺栓塞患者,伴随有前脑血管意外的肺栓塞患者,伴随有右心室功能障碍的肺栓塞患者和伴随有右心室功能障碍的肺栓塞患者死亡率明显上升。肺动脉栓塞的控制及治疗取决于患者,生命特征,临床休克信号及临床不稳定信号。溶栓是临床治疗肺动脉栓塞的公认策略。阿替普酶(alteplase),替奈普酶(tenecteplase,TNK)和链激酶(streptokinase)是常用的溶栓药物。

阿替普酶是含526个氨基酸残基的糖蛋白。临床上主要用于治疗急性心肌梗死，肺栓塞，急性缺血性中风,深静脉血栓及其他血管疾病。对于体重超过65公斤的患者替普酶冲击剂量是2小时之内先静脉注射10mg,然后再静脉注射90mg。对于体重不足65公斤的患者替普酶的冲击剂量既可调节为不超过1.5mg/kg,也可以使用2小时之内静脉注射50mg的减半冲击剂量。替奈普酶是经哺乳动物细胞(例如中国天竺鼠卵细胞)利用重组DNA技术制造的组织纤维溶酶原活化剂(rtPA),常用作溶栓剂。替奈普酶也可以采用冲击剂量治疗肺动脉栓塞。例如对于体重为60公斤至90公斤之内的患者5秒钟内静脉注射30mg至50mg。体重每增加10公斤,替奈普酶的用量增加5mg。不过,美国FDA没有批准这种治疗方案。由于阿替普酶和替奈普酶更安全,临床已不再青睐链激酶。

按照临床规范在实施溶栓治疗之前,不仅应停止使用肝素而且需要评估禁忌症。这些禁忌症包括已有的颅内出血,颅内结构性脑血管疾病,无定论的主动脉探查,颅内恶性肿瘤,3个月内的缺血性中风,新近的侵蚀大脑或脊髓的手术,由于骨折或颅内损伤新近实施的闭合性头部或面部创伤。因为溶栓剂的这些禁忌症及20％至50％的出血率,肺动脉栓塞的治疗仍然是内科医生的临床挑战。寻找安全有效的溶栓剂是新药物研究的热点之一。

寻找安全有效的溶栓剂是发明人新药物研究的重要兴趣。在过去的3年里发明人发现(R)-6,7-二羟基-1,1-二甲基异色满-3-羧酸与非极性氨基酸(L-Ala,L-Gly,L-Ile,L-Leu,L-Pro和L-Val)偶联,获得的下式的(R)-6,7-二羟基-1,1-二甲基异色满-3-甲酰-AA(L-Ala,L-Gly,L-Ile,L-Leu,L-Pro和L-Val残基)是安全有效的溶栓剂。根据这个发现，发明人提出了本发明。

发明内容

本发明的第一个内容是提供(R)-6,7-二羟基-1,1-二甲基异色满-3-甲酰-AA(L-Ala,L-Gly,L-Ile,L-Leu,L-Pro和L-Val残基)。