[发明专利]化合物金刚烷二甲酸-5-氟尿嘧啶甲酯的合成及应用

说明书

本发明公开了新化合物金刚烷二甲酸‑5‑氟尿嘧啶甲酯的合成方法及其作为抗肿瘤药物的应用。该化合物的合成方法为：将1,3‑金刚烷二甲酰氯与羟甲基氟尿嘧啶进行酯化反应即可获得金刚烷二甲酸‑5‑氟尿嘧啶甲酯。该化合物对肠癌细胞株有一定的抗癌活性。

【技术领域】

本发明属于化学领域，特别涉及化合物金刚烷二甲酸-5-氟尿嘧啶甲酯的合成及其作为抗肿瘤药物的应用。

【背景技术】

5-氟尿嘧啶作为一种经典的化疗药物，在抗癌效果上具有广泛和高效的特点，其通过抑制DNA的合成达到治疗的效果，但静脉用药后，大部分的有效成分在肝脏中被相对应的生物酶分解为无生物活性的二氢氟尿嘧啶(DPD)，而且有20％以原型从尿液排走，生物利用率低。

为了提高5-氟尿嘧啶药效作用以及利用率，并且降低药用时所带来副作用，科学家对5-氟尿嘧啶进行结构上的修饰，经过不断的探索，并取得很大的进展。但是许多被修饰的化合物对肿瘤的治疗不具有很好的疗效，且不能解决毒性高这一问题，因此在开发新新型并具有良好抗癌疗效的5-氟尿嘧啶类衍生物的道路上仍需不断的努力。

由于金刚烷结构特点特殊，使得金刚烷类衍生物在各个领域上应用广泛，尤其是医药应用方面使其表现出特殊的药效。金刚烷胺类似物具有抗病毒，预防流感等作用，目前用作临床药物的金刚烷胺类似物有：金刚乙胺、曲金刚胺、金刚溴胺、索金刚胺以及美金刚胺等。据研究发现羧基类金刚烷衍生物是合成大多数金刚烷类药物的中间体，金刚烷的酰基化所获得衍生物具有一定的抗癌，消炎，抗病毒，杀菌的作用。如金刚烷羧基的甘噁啉具有抑制肿瘤效果；金刚烷羧酸纤维素酯具有相容性，抗菌、抗病毒的作用等等。由此可以看出金刚烷具有较高的生物活性。

依据多年来国内外对5-氟尿嘧啶衍生物的研究发现：5-氟尿嘧啶与取代基相连的化学键的强度是影响衍生物抗癌活性和毒性的重要因素。化学键越弱，其衍生物一般具有越强的抗癌活性和毒性，N-1烷基取代的5-氟尿嘧啶由于N-C键太强而不具有强的抗癌活性，但是当β位引入O原子后，N-C键强度适中，能水解脱去，在提高抗癌活性的同时，毒性也得到一定的程度减小。因此，如果能将金刚烷对5-氟尿嘧啶进行修饰，以克服现有5-氟尿嘧啶临床的缺陷，提高其生物活性并降低其毒性，则对5-氟尿嘧啶类衍生物应用的具有重要的意义。

【发明内容】

本发明旨在解决上述问题，而提供一种化合物金刚烷二甲酸-5-氟尿嘧啶甲酯的合成。

本发明还提供了化合物金刚烷二甲酸-5-氟尿嘧啶甲酯在制备治疗癌症药物中的应用。

本发明提供了化合物金刚烷二甲酸-5-氟尿嘧啶甲酯，该化合物的结构式为：

本发明提供了化合物金刚烷二甲酸-5-氟尿嘧啶甲酯的制备方法，该方法包括如下步骤：将摩尔比为1:2.2的1,3-金刚烷二甲酰氯与羟甲基氟尿嘧啶在三乙胺的乙腈溶液中进行酯化反应，将产物进行纯化后即得到所述的金刚烷二甲酸-5-氟尿嘧啶甲酯。

优选地，将羟甲基氟尿嘧啶经乙腈溶解后，在冰浴中加入三乙胺，得到混合溶液A，再将经二氯甲烷溶解的1,3-金刚烷二甲酰氯加入到混合溶液A中，撤去冰浴，于常温下酯化反应12小时，将产物进行纯化后即得到所述的金刚烷二甲酸-5-氟尿嘧啶甲酯。

所述纯化方法为：将产物蒸干，冷却后用乙酸乙酯溶解，并加入碳酸钠溶液进行洗涤，分液，得到的水层再通过萃取剂进行萃取两次，合并有机层，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，收集有机层，用无水硫酸钠干燥，再过硅胶层柱，淋洗收集目标组份，即得到所述的金刚烷二甲酸-5-氟尿嘧啶甲酯。

所述萃取剂为乙酸乙酯，淋洗剂为体积比为1：1的乙酸乙酯与石油醚的混合溶液。