[发明专利]一种含硼酸的色胺酮衍生物的制备方法及应用

说明书

一种色胺酮衍生物的制备方法和应用，可用5‑溴靛红为原料，氧化成5‑溴靛红酸酐，在三乙胺的弱碱条件下，以乙腈为溶剂，与5‑氟靛红进行回流反应，得到2‑溴‑8‑氟色胺酮；再与双联频哪醇硼酸酯以N,N‑二甲基甲酰胺为溶剂，在醋酸钾存在下，经1,1'‑双二苯基膦二茂铁二氯化钯的催化，得到2‑频哪醇硼酸酯‑8‑氟色胺酮；2‑频哪醇硼酸酯‑8‑氟色胺酮以四氢呋喃和水作溶剂，加入高碘酸钠，得到橙色产物即2‑硼酸基‑8‑氟色胺酮。本发明方法操作简单、条件温和、易于工业化生产。本发明所述的含硼酸的色胺酮衍生物能明显抑制吲哚胺‑2,3‑双加氧酶(IDO)的活性，其有广阔的应用前景与价值；可应用于由IDO介导的疾病如癌症、阿尔茨海默病、抑郁症、白内障等的预防和治疗。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，涉及含硼酸色胺酮衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)是催化色氨酸沿犬尿氨酸途径代谢至关重要的限速酶。吲哚胺-2,3-双加氧酶1(IDO1)与同工酶吲哚胺-2,3-双加氧酶2(IDO2)和色氨酸-2,3-双加氧酶(TDO)共同组成了IDO家族。众多研究发现，生理条件下呈低水平表达状态的IDO酶在多种肿瘤组织中表现为组成性高表达。IDO1的过表达，可使细胞内色氨酸局部耗竭，从而抑制T细胞的增殖和影响其功能。目前已经有一些IDO1抑制剂进入了临床试验，如与色氨酸结构最为接近的1-MT，在2007年进入了临床试验；以及Epacadostat(INCB024360)，其抑制活性达到了纳摩尔级别。而TDO也是介导机体免疫机制、造成肿瘤免疫逃逸的关键因子。如在肿瘤细胞中，TDO的表达过高，而抑制TDO的活性，可以控制肿瘤的免疫逃逸。因此设计合成IDO抑制类药物有广阔的应用前景。

含氮杂环的化合物在天然产物中广泛存在，是一类具有良好生物活性的杂环化合物，具有高度医用、药用价值，其中，含氮杂环化合物色胺酮(Tryptanthrin,TRYP)，其化学名称为吲哚[2,1-b]喹唑啉-6,12-二酮，是一类吲哚喹唑啉类生物碱，存在于在马蓝、蓼蓝、菘蓝等植物中。色胺酮有优异的药用价值，具有抗菌、抗炎、抗肿瘤、抗疟、抗利士曼原虫等活性，且其毒副作用小。色胺酮作为IDO抑制剂备选药物，多年来一直受到研究者们的关注，其在临床治疗药物中具有广阔的应用前景。但由于从植物中提取色胺酮成本高、耗时长且收率低，难以满足科研的需求，因此，色胺酮的人工合成显得尤为重要。

硼原子结构中有一个空轨道，在水溶液中，水分子中的氧原子的孤对电子进入硼原子的空轨道，释放一个质子产生SP³杂化的硼(正四面体)。硼酸基团是羧基的电子等排体，在创新药物研发中尤具潜力，在分子中引入硼酸，往往能提高其抗癌活性，增加其水溶性和其代谢稳定性。因硼酸化合物的pK_a较低，在生理条件下，硼酸存在的这种四面体构型模拟了酶催化状态下四面体的过渡状态，从而竞争性地抑制了酶的活性。如在临床抗癌方面效果显著的蛋白酶抑制剂硼替佐米，已经于2003年在美国上市。近年来，硼酸类化合物作为酶抑制剂和特异性配体在新药发现方面取得了不凡的成就，研究硼酸化合物在新药中的应用，有广阔的前景。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺点，提供一种含硼酸的色胺酮衍生物及其制备方法和应用。本发明对色胺酮进行修饰，合成了对IDO有良好抑制活性的色胺酮衍生物。其制备方法操作简单，条件温和，易于工业化生产。

为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：一种色胺酮衍生物的制备方法和应用，可通过对2-溴-8-氟色胺酮进行修饰，得到含有硼酸基及硼酸酯基团的色胺酮衍生物。

一种色胺酮衍生物，化合物结构式如下：

制备路线如下：